DPP4-I
مهار کننده های دی پپتیدیل پپتیداز ۴ یکی از کلاس های مهم داروهای دیابت هستند که دردرمان دیابت نوع ۲ مورد استفاده
قرار می گیرند.
تاریخچه
۱- کشف آنزیم DPP4:
دهه ۱۹۷۰-۱۹۶۰: آنزیم DPP4 به عنوان یک پروتئاز شناخته شد ه قادر به تجزیه پپتیدها از انتهای N ترمینال است.
۱۹۸۶: محققان کشف کردند که GLP1 یک هورمون مهم در ترشح انسولین است که به سرعت توسط DPP4 تجزیه می شود. این موضوع
نشان داد که مهار DPP4 می تواند سطح GLP-1 را افزایش داده و به کنترل قند خون کمک کند.
۲- توسعه اولین مهار کننده های DPP4:
۱۹۹۸: اولین مهار کننده های DPP4 در مطالعات آزمایشگاهی شناسایی شدند.
۲۰۰۶: سیتاگلیپتین به عنوان اولین مهار کننده DPP4 توسط FDA تایید شد.
۲۰۱۰-۲۰۰۷: داروهای دیگر این خانواده شامل ویلداگلیپتین، لیناگلیپتین و ساکسا گلیپتین معرفی شدند.
مکانیسم
هدف اصلی از تجویز این دارونا افزایش سطح انسولین و کاهش گلوکاگون است.
DPP4 آنزیمی است که هورمون های اینکرتین(GIP و GLP-1) را تجزیه می کند.
اینکرتین ها در پاسخ به غذا خوردن از روده ترشح می شوند و دو اثر مهم دارند.
۱- تحریک ترشح انسولین از سلول های پانکراس(وابسته به گلوکز)
۲- مهار ترشح گلوکاگون از سلول های آلفای پانکراس(کاهش تولید گلوکز کبدی) DPP4
مهار کننده های DPP4 از تخریب GLP-1 جلوگیری می کنند در نتیجه سطح اینکرتین ها در خون افزایش یافته و اثرات آنها طولانی تر
می شود.
به عبارتی مهارکننده های DPP4 با حفظ سطح اینکرتین های اندوژن به بهبود کنترل گلیسمیک در دیابت نوع ۲ کمک می کنند اما عموما
در مقایسه با سایر داروها (آگونیست های GLP-1) اثرات ملایم تری دارند.
متابولیسم و دفع
– سیتاگلیپتین: عمدتا بدون تغییر از کلیه دفع می شود.
حدود ۸۰% بدون تغییر از ادرار دفع می شود و متابولیسم محدودی دارد(۱۶% به متابولیت های غیرفعال تبدیل می شود)
آنزیم CYP3A4 و CYP2C8 نقش جزیی در متابولیسم آن دارند.
– لیناگلیپتین بر خلاف داروهای این دسته عمدتا از طریق صفرا و مدفوع دفع می شود و کمتر از ۵% بصورت
تغییر نیافته از ادرار دفع می شود.. متابولیسم آن عمدتا توسط CYP3A4 انجام می شود.
نیمه عمر:
سیتاگلیپتین حدود ۱۲ ساعت
لیناگلیپتین حدود ۱۲ ساعت(به دلیل اتصال قوی به پروتیین های پلاسما)
Renal&Liver Adjustment
سیتاگلیپتین در نارسایی کلیه نیاز به کاهش دوز دارند.
لیناگلیپتین به دلیل دفع کبدی نیاز به تنظیم دوز در نارسایی کلیه ندارد.
ویژ گی ها و کاربرد
۱- ریسک هیپوگلیسمی کم
این داروها فقط در حضورگلوکز بالا ترشح انسولین را تحریک می کنند بنابراین خطر افت قند در مقایسه با سولفونیل اوره ها کمتر است.
۲- کاهش A1C به میزان ۱-۵/۰ %
۳- موثر بر قندهای ناشتا و پس از غذا
۴- بی اثر بر وزن
۵- مصرف آسان به صورت یک بار در روز(پایبندی به درمان را بهبود می بخشد)
برخی اشکال ترکیبی بصورت دوبار در روز قابل تجویز هستند.
۶- محافظت قلبی عروقی
۷- قابلیت ترکیب با سایر داروهای دیابت
(بدلیل مکانیسم اثر مشابه از مصرف همزمان با آنالوگ های GLP1 پرهیز شود.)
۸- کمترین عوارض گوارشی در بین داروهای دیابت
(بر خلاف GLP-1 ها تهوع و استفراغ نمی دهند.)
۹- داروی مفید در سالمندان بویژه افراد در معرض خطر هیپو گلیسمی
عوارض و معایب
۱- قدرت اثر متوسط در کاهش قند خون
۲- قیمت بالا
۳- افزایش احتمال خطر بستری شدن به دلیل بیماری قلبی عروقی(با ساکساگلیپتین)
۴- احتمال ایجاد پانکراتیت(نادر)
۵- سردرد
۶- عفونت دستگاه تنفسی فوقانی
۷-عوارض گوارشی(نادر)
اشکال دارویی
این داروها عمدتا بصورت قرص تولید می شوند.
۱- سیتاگلیپتین: قرص های ۵۰ و ۱۰۰ میلی گرم
۲- لیناگلیپتین: قرص های ۵ میلی گرم
شیوه مصرف:
بسته به نوع دارو معمولا یک بار در روز تجویز می شوند.
می توانند با یا بدون غذا مصرف شوند.
تیتریشن
شروع با حداقل دوز و در صورت نیاز پس از ۸-۴ هفته افزایش دوز صورت می گیرد.
Fallow Up
کنترل A1C هر ۳ ماه
بررسی GFR(سیتاگلیپتین در GFR<30 احتیاج به تعدیل دوز دارد.)
تداخلات دارویی با داروهایی مانند سولفونیل اوره ها بدلیل افزایش ریسک هیپوگلیسمی مدنظر باشد.
کنتراندیکاسیون
کنتراندیکاسیون مطلق:
۱-حساسیت شدید به دارو یا اجزای تشکیل دهنده آن(واکنش های آنافیلاکتیک یا آنژیوادم نادر اما گزارش شده است)
۲- نارسایی شدید کبدی(ساکساگلیپتین در این موارد توصیه نمی شود)
۳- نارسایی قلبی شدید(مخصوصا در مورد ساکساگلیپتین)
کنتراندیکاسیون نسبی:
۱- GFR<30(کاهش دوز سیتا، ویلدا و ساکساگلیپتین)
۲- سابقه پانکراتیت حاد(در صورت دل درد شدید دارو باید قطع شود)
۳- استفاده همزمان از مهارکننده های قوی CYP3A4 و CYP2C8 برای برخی از داروهای این گروه(ساکسا با جمفیبروزیل تداخل دارد.)
۴- DKAیا دیابت نوع ۱
مصرف در بارداری و شیردهی
توصیه نمی شود.(برخی گروه B و برخی گروه C هستند)
مصرف در کودکان و نوجوانان
در سن زیر ۱۸ سال توصیه نمی شوند.
در برخی کشورها سیتاگلیپتین در سن ۱۰ سال به بالا مورد تایید قرار گرفته است.(با دوز مشابه بزرگسالان)