مگلیتینیدها
این داروها در دیابت تیپ دو مورد استفاده قرار می گیرند.
هدف از تجویز این داروها کنترل قندهای پس از غذا می باشد.
تاریخچه
۱- کشف ترکیب پایه(اوایل ۱۹۸۰):
وجود برخی نقایص در سولفونیل اوره ها(از جمله طولانی اثر بودن و افزایش ریسک هیپوگلیسمی و شروع اثر نسبتا کند) نیاز به یک داروی
کوتاه اثر و سریع اثر که بتواند دقیقا برای کنترل قند خون بعد از غذا استفاده شود را آشکار کرد.
تحقیقات منجر به شناسایی یک ترکیب جدید شد که مشتقی از اسید بنزوئیک به نام مگلیتینید بود که گرچه اثر ضد دیابت قوی نداشت
اما به عنوان سکوی پرتاب یا ساختار پایه برای طراحی داروهای جدید عمل کرد. نام کلاس دارویی مگلیتینیدها از همین ترکیب پایه گرفته
شده است.
۲- توسعه رپاگلینید(۱۹۹۰-۱۹۸۰):
دانشمندان با انجام اصلاحات ساختاری روی هسته مگلیتیندها مشتقات قویتری سنتز کردند و هدف ایجاد مولکولی بود که به سرعت
جذب شود، به سرعت اثر خود را نشان دهد و نیمه عمر کوتاهی داشته باشد تا خطر هیپوگلیسمی کاهش یابد. نتیجه این تلاش ها
دارویی به نام رپاگلینید با نام تجاری پراندین بود. رپاگلینید اگر چه از سولفونیل اوره ها متفاوت بود اما روی کانال پتاسیم حساس به ATP
(KATP) در سلولهای بتای پانکراس عمل می کرد و ترشح انسولین را تحریک می نمود. با این حال نقطه اتصال آن متفاوت بود در نتیجه
ویژگیهای فارماکوکینتیک منحصر به فردی به آن می داد.
رپاگلینید برای اولین بار در ۱۹۹۷ در آلمان و سپس در دیگر کشورهای اروپایی تایید شد و در ۱۹۹۸ به تایید FDA رسید.
۳- توسعه ناتاگلینید:
پس از موفقیت رپاگلینید شرکت دیگری داروی دیگری به نام ناتاگلینید با نام تجاری استارلیکس را توسعه داد.
بر خلاف رپاگلینید که یک مشتق بنزوئیک اسید است نیتگلینید یک مشتق دی فنیل آلانین است و حتی از رپاگلینید نیز سریع اثر تر و
کوتاه اثر تر بود و در سال ۲۰۰۰ به تایید FDA رسید.
۴- جایگاه امروزی مگلیتینیدها:
گرچه با ظهور داروهای جدیدتر استفاده از این داروها تا حدی کاهش یافته است اما همچنان در پروتکل های درمانی جایگاه خود را حفظ
کرده اند و به عنوان یک گزینه مناسب به جای انسولین سریع اثر و جایگزین سولفونیل اوره در نارسایی کلیه مورد استفاده قرار می گیرند.
مکانیسم اثر
مشابه سولفونیل اوره ها از طریق بستن کانالهای پتاسیم حساس به ATP(KATP) موجب دپلاریزاسیون سلول و در نهایت افزایش ترشح
انسولین می شوند. این فرآیند بسیار سریع و کوتاه مدت اتفاق می افتد. به همین دلیل برای کنترل قند پس از غذا طراحی شده اند.
مگلیتینیدها مسیر طبیعی را در مرحله بستن کانال KATP تقلید می کنند اما به جای استفاده از مسیر متابولیک گلوکز مستقیما روی این
کانال ها اثر می گذارند.
مولکول های داروهای مگلیتینید به سایت خاصی روی زیرواحد SUR1 کانال KATP متصل می شوند. نکته جالب اینجاست که سایت
اتصال مگلیتینیدها با سایت اتصال سولفونیل اوره ها متفاوت است اگر چه هر دو به یک کانال متصل می شوند.
بطور خلاصه:
مکانیسم اثر مگلیتینیدها یک تحریک سریع، کوتاه و وابسته به قند خون ترشح انسولین از پانکراس است. آنها با تقلید از مرحله نهایی
سیگنالینگ گلوکز، به عنوان انسولین های سریع اثر خوراکی عمل می کنند که استفاده از آنها را برای کنترل قند خون بعد از غذا ایده آل می
سازد.
متابولیسم و دفع:
متابولیسم:
مگلیتینیدها عمدتا در کبد و توسط سیستم سیتوکروم P450 متابولیزه می شوند.متابولیت های آنها معمولا فعالیت کم دارند یا فاقد
فعالیت قابل توجه هستند.
مسیرهای متابولیک و آنزیم های مسوول برای هر کدام متفاوت است که این موضوع بر روی تداخلات دارویی و مدت اثر آنها تاثیر
مستقیم می گذارد.
اهمیت متابولیسم کبدی:
در بیماران با نارسایی کبدی متابولیسم این داروها به شدت کاهش یافته و خطر تجمع دارو و هیپوگلیسمی افزایش می یابد بنابراین
استفاده از آنها در این بیماران باید با احتیاط فراوان باشد یا از داروهای جایگزین استفاده شود.
متابولیسم رپاگلینید:
بطور گسترده ای در کبد متابولیزه می شود.
مسیر اصلی متابولیسم: متابولیسم اکسیداتیو از طریق سیستم آنزیمی سیتوکروم P450
آنزیم اصلی CYP2C8 و آنزیم فرعی CYP3A4
متابولیت های حاصل از اکسیداسیون عمدتا غیرفعال هستند یعنی اثر دارویی قابل توجهی ندارند.
نکته: داروهایی که دو آنزیم ذکر شده را القا یا مهار کنند می توانند بر غلظت خونی و اثرات این دارو تاثیر گذار باشند.
مهارکننده های CYP2C8(جمفیبروزیل، تری متوپریم) باعث افزایش سطح خونی رپاگلینید و هیپوگلیسمی شدید شوند.
مصرف همزمان رپاگلینید و جمفیبروزیل مطلقا ممنوع است.
مهارکننده های CYP3A4(کتوکونازول، اریترومایسین، فلوکونازول) می توانند باعث افزایش سطح خونی دارو شوند.
القا کننده های این دو آنزیم(ریفامپین، کاربامازپین) متابولیسم رپاگلینید را تسریع کرده و باعث کاهش اثر و افزایش قند خون می شوند.
متابولیسم ناتاگلینید:
ساده تر از رپاگینید است و وابستگی کمتری به سیستم سیتوکروم P450 دارند.
مسیر اصلی متابولیسم: هیدروکسیلاسیون و دکربونیلاسیون
آنزیم های مسوول: عمدتا CYP2C9 و تا حد کمتری CYP3A4
بخشی از متابولیسم آن نیز از طریق مسیرهای غیر وابسته به سیتوکروم P450 انجام می شود.
متابولیت های آن کمتر از رپاگلینید هستند و برخی از آنها فعالیت دارویی خفیفی دارند اما عمدتا اثر اصلی توسط خود داروی اصلی ایجاد می شود.
بدلیل وابستگی کمتر به سیستم سیتوکروم P450 تداخلات دارویی کمتری نسبت به رپاگلینید دارند. با این حال داروهایی که آنزیم های
CYP2C9 و CYP3A4 را مهار یا القا می کنند می توانند بر سطح خونی آن تاثیر بگذارند اما این تاثیر معمولا به شدت رپاگلینید نیست.
دفع:
رپاگلینید حدود ۹۰% از طریق صفرا و مدفوع و ۱۰% از طریق ادرار دفع می شود.
چون عمدتا دفع صفراوی دارد می تواند گزینه بهتری در بیماران با نارسایی کلیه باشد.
ناتاگلینید حدود ۸۰% از طریق ادرار و ۱۶% از طریق مدفوع دفع می شود.
چون عمدتا دفع کلیوی دارد در نارسایی کلیه ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشد.
با این تفاوت که طول عمر کوتاهتری از سولفونیل اوره ها دارند و فقط برای کنترل قندهای پس از غذا کاربرد دارند و در واقع به
نوعی مشابه انسولین پره میل عمل می کنند.
ویژگی و کاربرد ها
۱- کاهش A1C به میزان ۱٫۵-۰٫۵% که به عوامل متعددی بستگی دارد:
– هر چه میزان A1C بالاتر باشد کاهش ایجاد شده بیشتر خواهد بود.
-در ترکیب با سایر داروها قدرت اثر بیشتری دارند.
-رپاگلینید قدرت اثر بیشتری نسبت به ناتاگلینید دارد.
-اجرای صحیح دستور مصرف تاثیر مستقیمی بر تاثیربخشی دارو دارد.
۲- کاهش هدفمند قندهای پس از غذا: بزرگترین مزیت این داروها کنترل قند خون بلافاصله پس از صرف غذاست بنابراین در افرادی که
مشکل اصلی آنها قندهای پست پرندیال بالاست
گزینه مناسبی هستند.
۳- انعطاف پذیر ی در زمان مصرف: به دلیل وابستگی اثر دارو به غذا اگر فرد وعده غذایی را حذف کند باید دوز مربوط به آن وعده را نیز
حذف کند. این امر خطر هیپوگلیسمی در طولانی مدت( مثلا بین وعده ها یا شب) را کاهش می دهد.
۴- کاهش میزان هیپوگلیسمی نسبت به سولفونیل اوره ها زیرا هم کوتاه اثر هستند و هم وابسته به مصرف غذا
۵- گزینه مناسب در موارد حساسیت به سولفونیل اوره: به علت تفاوت ساختار شیمیایی این جایگزینی امکان پذیر است.
۶- مناسب برای افراد با الگوی غذایی نامنظم(بر عکس سولفونیل اوره ها که باید در زمان مشخصی مصرف شوند)
۷- قابل استفاده در ترکیب با داروهای خوراکی دیابت
۸- عملکرد وابسته به گلوکز: هر چه قند خون بالاتر باشد ترشح انسولین توسط آنها بیشتر می شود بنابراین ریسک هیپوگلیسمی کاهش
می یابد.
۹- جایگزین خوراکی برای انسولین های سریع اثر در مواقع لزوم
۱۰- با دوز کم در نارسایی کلیوی قابل تجویز هستند.
۱۱- ارزان و در دسترس
اشکال دارویی و شیوه مصرف
داروهای زیر در این دسته قرار دارند:
- Repaglinide
- Nateglinide
این داروها بصورت خوراکی مورد استفاده قرار می گیرند.
از آنجا که این داروها شروع اثر سریع و مدت اثر کوتاه دارند ترجیحا صفر تا نیم ساعت قبل از غذا مورد استفاده قرار می گیرند و قند
همان وعده غذایی را کنترل می کنند.
به بیمار تذکر داده شود که وعده غذایی بعد از مصرف دارو را فراموش نکند زیرا در این صورت بدلیل شروع سریع اثر دارو ممکن است فرد
دچار هیپوگلیسمی شود که این عارضه بخصوص در سن بالا اهمیت بیشتری دارد بنابراین به بیمار یادآوری شود که در صورت فراموش
کردن وعده غذایی باید دوز آن وعده نیز حذف شود.
رپاگلینید:
پرمصرف ترین داروی این گروه است که به شکل قرصهای ۵/. و ۱ و ۲ میلی گرم در بازار موجود است.
دو نام تجاری معروف به نام Novonrm و Prandin دارد.
شروع اثر بسیار سریع(۳۰-۱۵ دقیقه)
زمان رسیدن به پیک: حدود ۱ ساعت(۱٫۵-۰٫۵ ساعت)
نیمه عمر: حدود ۱ ساعت
طول مدت اثر:کوتاه(۳-۲ ساعت)
شروع معمولا با دوز ۰٫۵ قبل از هر وعده غذایی است بویژه در افرادی که فاصله A1C آنها با هدف مورد نظر حداکثر ۲% است یا افرادی که
در معرض خطر هیپوگلیسمی هستند(مانند سالمندان)
در بیمارانی که قبلا تحت درمان با سایر داروهای دیابت بوده اند می توان با ۱ یا ۲ میلی گرم قبل از غذا شروع کرد.
افزایش دوز بر اساس پاسخ دارویی و وعده های غذایی صورت می گیرد. می توان با یک وعده شروع و بتدریج بر تعداد وعده ها افزود.
ماکزیمم دوز مصرفی این دارو ۱۶ میلی گرم در روز است یعنی ۴ بار در روز و هر بار ۴ میلی گرم قابل تجویز است.یعنی حتی قبل از میان
وعده هم قابل مصرف می باشد.
ناتاگلینید:
قرص های ۶۰ و ۱۲۰ میلی گرم
نام تجاری:Starlix
شروع اثر:بسیار سریع(۲۰ دقیقه)
زمان رسیدن به پیک اثر: ۱ ساعت (۱٫۵-۰٫۵ ساعت)
نیمه عمر: ۱٫۵ ساعت
طول مدت اثر: ۴-۲ ساعت
در بیمارانی که به هدف A1C خود نزدیک هستند می توان از ۶۰ میلی گرم شروع کرد.
ماکزیمم دوز روزانه ۳۶۰ میلی گرم
مقایسه مگلیتینیدها با سولفونیل اوره ها
۱- خطر هیپوگلیسمی:
سولفونیل اوره ها به دلیل اثر طولانی مدت، در ساعات دور از وعده غذایی هم ممکن است باعث بروز هیپوگلیسمی شوند(بویژه در افراد
مسن یا کسانی که وعده غذایی را فراموش می کنند) اما از آنجا که مگلیتینیدها وابسته به مصرف گلوکز هستند و نیمه عمر کوتاهی دارند
نسبت به سولفونیل اوره ها ریسک هیپوگلیسمی کمتری دارند.
از آنجا که مگلیتینیدها وابسته به مصرف گلوکز هستند و نیمه عمر کوتاهی دارند نسبت به سولفونیل اوره ها باعث افت قند کمتری
می شوند. سولفونیل اوره ها بدلیل طولانی اثر بودن و غیر وابسته بودن به وعده های غذایی، در ساعات دور از وعده غذایی هم
ممکن است باعث بروز هیپوگلیسمی شوند.
۲- بر خلاف سولفونیل اوره ها که هم بر قندهای ناشتا و هم بر قندهای پس از غذا تاثیر می گذارند مگلیتینیدها به گونه ای طراحی
شده اند که بطور مستقیم قندهای پس از غذا را کاهش دهند و بطور غیر مستقیم به کنترل قند ناشتا کمک می کنند.
اگر بیماری وعده های غذایی نامنظم داشته باشد یا بیشتر مشکل قندهای پس از غذا داشته باشد مگلیتینیدها گزینه بهتری هستند اما اگر
کنترل قند ناشتا هدف اصلی باشد سولفونیل اوره ها ممکن است موثرتر باشند.
۳- زمان شروع اثر و طول مدت اثر مگلیتینیدها در مقایسه با سولفونیل اوره ها بسیار کمتر است به همین دلیل هیپوگلیسمی کمتری ایجاد
می کنند.
۴- هر دو دسته باعث افزایش ترشح انسولین می شوند اما مکان اتصال آنها در کانال KATP متفاوت است.
اتصال سولفونیل اوره ها پایدارتر است و باعث بسته ماندن طولانی تر کانال های پتاسیم و در نتیجه ترشح طولانی تر انسولین می شوند.
مگلیتینیدها اتصال سریع تر و کم دوام تری دارند.
۵- مگلیتینیدها در نارسایی کلیه ایمن تر از سولفونیل اوره ها هستند.
۶- مگلیتینیدها بر خلاف سولفونیل اوره ها(که باید در زمان مشخصی مصرف شوند) انعطاف مصرف بیشتر ی دارند و در افراد با غذایی
نامنظم انتخاب مناسبی است.
۷- وابستگی به گلوکز:
مگلیتینیدها وابستگی بیشتری به سطح گلوکز خون دارند یعنی در حضور قند بالا انسولین بیشتری ترشح می کنند و در صورت افت قند
خون اثرشان کاهش می یابد اما سولفونیل اوره ها حتی در غیاب غذا خوردن نیز انسولین ترشح می کنند بنابراین خطر هیپوگلیسمی در
آنها بیشتر است.
۸- مگلیتیندها بر خلاف سولفونیل اوره ها می توانند جایگزین مناسبی برای انسولین سریع اثر باشند و به آن بولوس خوراکی هم گفته
می شود.
۸- –سولفونیل اوره ها شروع اثر در مدت ۶۰-۳۰ دقیقه و مگلیتینیدها ۱۵-۵ دقیقه است.
۹- طول مدت اثر سولفونیل اوره ها ۱۲-۶ ساعت و مگلیتینیدها ۲-۱ ساعت است.
۱۰- سولفونیل اوره ها ۲-۱ بار در روز و مگلینیدها ۳ بار در روز(قبل از هر وعده غذایی) تجویز می شوند.
۱۱- مگلیتینیدها نسبت به سولفونیل اوره ها کاهش وزن کمتری می دهند.
تیتریشن
رپاگلینید معمولا با دوز ۰٫۵ میلی گرم قبل از غذا تجویز می شود ولی در افرادی که قبلا تحت درمان دارویی دیابت بوده اند می توان
با دوزهای بالاتر شروع کرد.
در صورت نیاز (قندهای پست پرندیال بیشتر از ۱۸۰) می توان هر ۲-۱ هفته دوز را افزایش داد.
در افراد سالمند یا اختلال کبدی یا کلیوی لازم است دارو با حداقل دوز(۰٫۵ میلی گرم) شروع شود.
معیارهای افزایش دوز:
۱- قند پس از غذا علیرغم ۲-۱ هفته مصرف دارو همچنان بالای ۱۸۰ باشد.
۲- عدم وجود هیپوگلیسمی مکرر ( قند کمتر از ۷۰)
۳- پاسخ ناکافی به دوزهای پایین تر با وجود رعایت رژیم غذایی و فعالیت بدنی
عوارض جانبی
۱- هیپوگلیسمی(بویژه اگر وعده غذایی حذف شود یا فعالیت بدنی زیاد باشد)
بدلیل خطر هیپوگلیسمی و نیاز به دوزهای مکرر معمولا به عنوان خط اول درمان توصیه نمی شوند و عمدتا در ترکیب با سایر داروها کاربرد
دارند.
این عارضه در ترکیب با سولفونیل اوره ها یا انسولین تشدید می شود بنابراین در ترکیب با سولفونیل اوره ها بدلیل مکانیسم اثر مشابه و
افزایش ریسک هیپوگلیسمی توصیه نمی شوند ولی در مبتلایان به نارسایی کلیوی برای کنترل قندهای پس از غذا گزینه مناسبی هستند و
می توانند جایگزین سولفونیل اوره ها شوند.
۳- عوارض گوارشی مانند دل درد و تهوع (نادر)
۴- اختلالات کبدی مانند افزایش آنزیم های کبدی(نادر)
نکته: به همان دلیلی که در مورد سولفونیل اوره ها ذکر شد در بیمارانی که فاقد بتاسل هستند مجاز به استفاده از
رپاگلینید نیستیم.
کنتراندیکاسیون
۱- بیماری شدید کبدی
۲- بیماری شدید کلیوی (GFR<25)
۳- بیماران تحت درمان با پروتکل بازال بولوس انسولین
مگلیتینیدها نقش انسولین بولوس را باز ی می کنند.
نکته: در بیماران تحت درمان با پروتکل بازال بولوس انسولین بدلیل ریسک بالای هیپوگلیسمی تجویز رپاگلینید و سولفونیل اوره
توصیه نمی شود.
نکته: اگر فردی همزمان تحت درمان با انسولین NPH و قرص رپاگلینید است برای پرهیز از خطر هیپوگلیسمی شبانه
بهتر است رپاگلینید همراه با NPH شب تجویز نشود زیرا نیمه عمر رپاگلینید ۶-۴ ساعت است و بعد از ۱ الی ۲ ساعت
به پیک خود می رسد. این توصیه در مورد مصرف همزمان سولفونیل اوره و انسولین NPH نیز صادق است.
۴- مصرف همزمان با سولفونیل اوره ها (بدلیل مکانیسم اثر مشابه)
۵- افراید که فاقد بتاسل هستند: (دیابت تیپ یک،پانکراتکتومی،مراحل پیشرفته دیابت تیپ ۲ که بتاسل ها از بین رفته اند)
۶- DKA
Renal Adjustment
در نارسایی خفیف تا متوسط کلیه(GFR>30) نیاز به تعدیل دوز ندارند.
در نارسایی شدید کلیه(GFR<30 یا بیماران دیالیزی) نیاز به تعدیل دوز دارند.
توصیه می شود دوز اولیه ۰٫۵ میلی گرم باشد و در صورت نیاز با احتیاط افزایش یابد.
در نارسایی کلیه پایش قند خون بدلیل خطر هیپوگلیسمی ضروری است.
مصرف در بارداری و شیردهی
گروه C یعنی مطالعات حیوانی نشاندهنده خطر برای جنین بوده اما مطالعات انسانی کافی نیست بنابراین توصیه نمی شود مگر در
شرایطی که فواید آن برای مادر بیش از خطرات احتمالی برای جنین باشد.
در مورد ترشح در شیر مادر اطلاعات محدودی وجود دارد اما احتمال انتقال دارو به شیر مادر وجود دارد بنابراین در دوران شیردهی توصیه
نمی شود. درصورت مصرف باید قند خون نوزاد برای پرهیز از هیپوگلیسمی مانیتور شود.