آگونیستهای GLP1
این داروها که به دو شکل خوراکی و تزریق تولید شده اند به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروهای خوراکی و تزریقی در دیابت نوع ۲
مورد استفاده قرار می گیرند.
عمده تاثیر این داروها بر قندهای پس از غذا است ولی قندهای ناشتا را هم کاهش می دهند.
تاریخچه
این هورمون ابتدا در دهه ۱۹۸۰ در تحریک ترشح انسولین شناسایی شد.
اولین آگونیست GLP1 (اگزناتید) در سال ۲۰۰۵ توسط FDA تایید شد سپس داروهای جدیدتر مانند لیراگلوتاید(Victoza/Saxenda)،
سماگلوتاید(Ozempic/Wegovy) و دولاگلوتاید(Trulicity) معرفی شدند.
مکانیسم اثر
GLP1 یک هورمون اینکرتین است که پس از ورود غذا به روده از روده ترشح می شود و نقش کلیدی در تنظیم قند خون و اشتها دارد
و موجب اثرات زیر می شود:
۱- تقویت آزاد شدن انسولین در پاسخ به هیپرگلیسمی
۲- مهار ترشح گلوکاگون
۳- تاخیر در تخلیه معده(کاهش اشتها)
۴- احساس سیری زودرس
نکته: تاخیر در تخلیه معده و احساس سیری زودرس از اثرات مرکزی این داروهاست.
داروهای GLP-1 RAs با تقلید این اثرات، کنترل قند و وزن را بهبود می بخشند.
متابولیسم و دفع
این داروها عمدتا توسط آنزیم های پروتئولیتیک متابولیزه می شوند.
برخی مانند لیرا گلوتاید و دولاگلوتاید بصورت کووالانسی به آلبومین متصل می شوند و نیمه عمر طولانی تری دارند.
سماگلوتاید به وسیله گلومرولاسیون کلیه فیلتر شده اما به دلیل اتصال به آلبومین دفع آن کند می شود.
دفع این داروها عمدتا کلیوی است بخصوص اگر وزن مولکولی کم داشته باشند مانند اگزناتید.
اگزناتید عمدتا توسط فیلتراسیون گلومرولی و سپس تجزیه پروتئولیتیک دفع می شود.
داروهای با اتصال قوی به آلبومین مثل لیراگلوتاید عمدتا از طریق مدفوع دفع می شوند.
در بیماران با اختلال کلیوی دفع برخی از این داروها مخصوصا اگزناتید کاهش می یابد و نیاز به تنظیم دوز وجود دارد.
Renal Adjustment
اگزناتید تنها داروی این خانواده است که در نارسایی شدید کلیه(GFR<30) منع مصرف دارد.
لیراگلوتاید و دولاگلوتاید به دلیل دفع غیر کلیوی معمولا نیازی به تعدیل دوز ندارند.
سماگلوتاید و تیرزپاتاید در CKD شدید باید با احتیاط مصرف شوند(ممکن است نیاز به تعدیل دوز باشد)
در بیماران دیالیزی داده های محدودی وجود دارد اما معمولا لیرا گلوتاید و دولاگلوتاید گزینه های ایمن تری هستند.
اشکال دارویی
کوتاه اثر:
۱- Exenatide: دو بار در روز
۲- Lixisenatide(Adkyxin): یک بار در روز
طولانی اثر:
۱- Liraglutide (Victoza): آنالوگ اگزناتید است. یک بار در روز
۲- Dulaglutide(Trulicity): یک بار در هفته
۳- Semaglutide(Ozempic): یک بار در هفته
۴- Exenatide ER(Bydureon): یک بار در هفته
فرم خوراکی:
تنها GLP1 خوراکی تایید شده Semaglutide(Rybelsus) است که بصورت قرص های ۳-۷ و ۱۴ میلی گرم موجود است و
روزانه مورد استفاده قرار می گیرد.
انواع مورد استفاده برای کاهش وزن (با دوز بالاتر):
Liraglutide(Saxenda):
۳ میلی گرم روزانه
Semaglutide(Wegovy):
۲-۴ میلی گرم هفتگی
طول عمر این داروها به عوامل مختلفی مانند نوع دارو، دوز مصرفی، پاسخ بدن بیمارو پایبندی به درمان بستگی دارد.
۱- نیمه عمر(Half-Life):
لیراگلوتاید(ویکتوزا): نیمه عمر حدود ۱۳ ساعت دارد و یک بار در روز تزریق می شود.
سماگلوتاید() نیمه عمر ۷ روز دارد و بصورت هفتگی تزریق می شود.
دولاگلوتاید(Trulicity) نیمه عمر ۵ روز و تزریق هفتگی
اکسناتاید(Byetta) نیمه عمر ۵/۲ ساعت و تزریق دو بار در روز(فرم م های طولانی اثر مانند Bydureonهفتگی تزریق می شوند.)
اگزناتید در فرم معمولی به شکل روزانه و در فرم آهسته رهش بصورت هفتگی تزریق می شود.
طول عمر ویکتوزا که پرکاربردترین داروی این دسته است از ۱۲ ساعت تا چند روز است.
۲- مدت زمان باقی ماندن در بدن:
پس از قطع دارو بسته به نیمه عمر ممکن است چند روز تا چند هفته طول بکشد تا دارو کاملا از بدن خارج شود.
مثلا سماگلوتاید تا ۵-۴ هفته پس از آخرین تزریق ممکن است در خون قابل تشخیص باشد.
۳- تاثیر طولانی مدت بر متابولیسم:
حتی پس از قطع دارو اثرات کاهش وزن و کنترل قند خون ممکن است برای چند هفته تا چند ماه باقی بماند اما بتدریج کاهش می یابد.
برای حفظ نتایج معمولا مصرف طولانی مدت تحت نظر پزشک توصیه می شود.
۴- عوامل موثر بر اثربخشی و ماندگاری:
– متابولیسم فرد: سرعت دفع دارو در افراد مختف متفاوت است.
– دوز مصرفی: دوزهای بالاتر مدت بیشتری در بدن می مانند.
– فرمولاسیون دارو: فرم های طولانی اثر(مثل سماگلوتاید هفتگی) نسبت به فرم های کوتاه اثر(مثل اکسناتاید روزانه) ماندگاری بیشتری
دارند.
شیوه مصرف و تیتریشن
این داروها عمدتا به شکل تزریقی و معمولا بصورت روزی یک بار تزریق می شوند.
لیراگلوتاید(ویکتوزا):
شروع: با ۶ میلی گرم یک بار در روز به مدت یک هفته
افزایش دوز: بعد از یک هفته افزایش دوز به ۲/۱ میلی گرم در روز
دوز نهایی: در صورت تحمل و نیاز، پس از یک هفته به ۱۸ میلی گرم در روز افزایش داده شود.
نکته: در صورت بروز عوارض گوارشی(تهوع، استفراغ) افزایش دوز را به تاخیر انداخته شود.
طول عمر ویکتوزا که پرکاربردترین داروی این دسته است از ۱۲ ساعت تا چند روز است.
دولاگلوتاید(Trulicity):
شروع با ۷۵/۰ میلی گرم یک بار در هفته
افزایش دوز: پس از ۴ هفته به ۵/۱ میلی گرم در هفته افزایش داده شود.
دوزهای بالاتر: در صورت نیاز ۳-۵/۴ میلی گرم در هفته(برای کنترل قند یا کاهش وزن)
سماگلوتاید تزریقی(Ozempic):
شروع: ۲۵/۰ میلی گرم یک بار در هفته به مدت ۴ هفته
افزایش دوز: ۵/۰ میلی گرم به مدت ۵ هفته
در صورت نیاز به ۱ میلی گرم در هفته افزایش داده شود.
حداکثر دوز ۲ میلی گرم در هفته(برای کنترل دیابت یا کاهش وزن)
سماگلوتاید خوراکی(Rybelsus):
شروع با ۳ میلی گرم در روز به مدت یک ماه
افزایش دوز: پس از یک ماه به ۷ میلی گرم در روز افزایش یابد.
دوز نهایی: در صورت نیاز به از یک ماه دیگر به ۱۴ میلی گرم در روز افزایش یابد.
اگزناتید(Byetta):
شروع با ۵ میکروگرم در روز(قبل از صبحانه و شام)
افزایش دوز پس از یک ماه به ۱۰ میکروگرم در روز
اگزناتید در فرم معمولی به شکل روزانه و در فرم آهسته رهش بصورت هفتگی تزریق می شود.
Fallow up
۱- کنترل A1C هر ۶-۳ ماه
۲- اندازه گیری قند خون ناشتا و پس از غذا
۳- پایش منظم وزن وbmi
۴- بررسی لیپید
۵- بررسی فشار خون(برخی از انواع این داروها اثر مثبت بر کاهش فشار خون دارند)
۶- پایش عوارض جانبی:
– به منظور کاهش عوارش گوارشی دارو با دوز پایین شروع و بتدریج افزایش داده شود.
– در صورت دل درد شدید سطح آمیلاز و لیپاز چک شود.
– بررسی هیپوگلیسمی بویژه در مصرف همزمان با انسولین یا سولفونیل اوره
– پایش سنگ صفرا یا کوله سیستی
– پایش عملکرد کلیه جهت تنظیم دوز دارو
– پایش آنزیم های کبدی در صورت سابقه بیماری کبدی
۷- پایش طولانی مدت:
– اگر بعد از ۶-۳ ماه کاهش وزن یا بهبود A1C محسوس نباشد ممکن است نیاز به بازنگری در درمان باشد.
– در صورت بروز عوارض جدی مثل پانکراتیت یا واکنش های آلرژیک، قطع دارو ضروری است.
ویژگی ها و کاربرد
۱- کنترل دیابت نوع ۲ : میزان A1C را تا ۵/۱ % کاهش می دهند.
۲- کاهش وزن به میزان ۱۵-۵% (بسته به نوع و دوز دارو)
۳- محافظت قلبی – عروقی
۴- کاهش پروتیینوری و جلوگیری از پیشرفت نفروپاتی دیابتی
۵- این داروها به خودی خود باعث هیپو گلیسمی نمی شوند زیرا تنها در صورت ورود غذا به سیستم
گوارشی باعث ترشح انسولین می شوند ولی مصرف همزمان آنها با سولفونیل اوره احتمال بروز هیپوگلیسمی را افزایش
می دهد.
۶- کاهش دفعات تزریق: به عنوان جایگزین پروتکل بازال بولوس انسولین می توان از ترکیب انسولین بازال با یک دوز
ویکتوزا استفاده کرد یعنی یک دوز آن معادل سه دوز نورپید است.
۷- زمان تزریق ارتباطی با غذا خوردن ندارد.
۸- نیاز به شمارش کربوهیدرات ندارد.
عوراض
۱- عوارض گوارشی(شایعترین):
شایعترین عارضه این داروها عوارض گوارشی است و تیتریشن تدریجی به کاهش عوارض کمک می کند.
-تهوع(۳۰-۲۰%): تهوع در شروع درمان شایع است بنابراین باید با دوز کم شروع شود.
-استفراغ
-اسهال(معمولا موقت)
۲- پانکراتیت حاد: نادر اما جدی
در صورت درد شکم دارو قطع شود.
۳- افزایش ریسک تومورهای مدولاری تیرویید
در جوندگان موجب تومور سلول C تیروئید شده اند بنابراین مصرف آنها در افراد مبتلا به کارسینوم مدولاری تیروئید یا
سندرم MEN-2 ممنوع است.
۴- کوله سیستیت
۵- از طریق تاخیر در تخلیه معده ممکن است بر روی جذب گوارشی سایر داروها اثر بگذارند(مانند داروهای ضد بارداری)
توصیه: شروع با حداقل دوز و افزایش تدریجی
موارد منع مصرف و احتیاط
۱- مصرف همزمان با DPP4 Inh ها (بدلیل مکانیسم اثر مشابه)
۲- سابقه شخصی یا خانوادگی کارسینوم مدولاری تیروئید یا سندرم MEN-2
۳- پانکراتیت حاد یا سابقه پانکراتیت(افزایش خطر عود)
۴- نارسایی شدید کلیه(نیاز به تعدیل دوز یا در برخی موارد اجتناب از مصرف)
۵- نارسایی شدید کبدی
۶- گاستروپارزی(احتیاط در بیماران با دیابت طول کشیده یا جراحی معده )
۷- در مصرف همزمان با انسولین یا سولفونیل اوره به دلیل افزایش ریسک هیپوگلیسمی با احتیاط مصرف شود.
۸- سابقه آنافیلاکسی شدید به دارو
۹- بارداری
۱۰ – شیردهی
مصرف در بارداری و شیردهی
توصیه نمی شود.
مصرف در کودکان و نوجوانان
لیراگلوتاید در کودکان با سن ۱۲ سال یا بالاتر که مبتلا به چاقی هستند و کودکان ۱۰ سال به بالا که مبتلا به دیابت نوع ۲ هستند مورد
تایید است.
سماگلوتاید در کودکان با BMI>=95 th مورد تایید است.