بی گوانیدها
بی گوانیدها دسته ای از داروهای خوراکی دیابت هستند که علیرغم گذشت بیش از نیم قرن از شناخت آنها همچنان خط اول درمان
دیابت در کنار اصلاح سبک زندگی (مدیریت رژیم غذایی و فعالیت بدنی) در اکثر بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ هستند.
دلیل این انتخاب بر اثربخشی قوی، ایمنی بالا، هزینه کم و دهه ها تجربه بالینی استورار می باشد.
به عبارتی می توان گفت بی گوانیدها شایعترین، پرکاربرد ترین و محبوب ترین داروهای خوراکی دیابت هستند.
این داروها عمدتا در درمان دیابت نوع ۲ کاربرد دارند.
متفورمین مهم ترین، معروفترین و در اکثر کشورها تنها داروی مورد استفاده از دسته بی گوانیدها است.
تجویز متفورمین در دیابت نوع یک معمول نیست و مطالعات محدودی در مورد استفاده از متفورمین بعنوان درمان کمکی
انسولین دردیابت نوع یک انجام شده اما بندرت در مواردی که احتمال مقاومت به انسولین وجود دارد( ابتلا به چاقی یا
اضافه وزن) ممکن است مورد استفاده قرار گیرد ولی بطور کلی استفاده از این دارو در دیابت نوع یک به رسمیت شناخته
نشده و توصیه نمی شود.
تاریخچه
۱- کشف اولیه:
بی گوانیدها از ترکیبات طبیعی موجود در گیاه گالگا (Galega officialis) یا هما ن “بوقناق” بوجود آمده اند.
در قرون وسطی این گیاه برای کاهش علائم دیابت مورد استفاده قرار می گرفت.
۲- توسعه دارویی:
در دهه ۱۹۲۰در آلمان، “گوانیدین” (ترکیب پایه بی گوانیدها) از گیاه گالگا استخراج شد اما به دلیل سمیت بالا قابل استفاده نبود.
در دهه ۱۹۵۰ مشتقات کم خطر تر مانند فنفورمین و بوفورمین معرفی شدند اما به دلیل خطر اسیدوز لاکتیک که یک عارضه کشنده است
کنار گذاشته شدند.
در سال ۱۹۵۷ یک پزشک فرانسوی بنام “ژان استرن” در جریان مطالعاتی که برای درمان بیماری آنفلوآنزا انجام می شد موفق به شناخت
بی گوانید جدیدی بنام “دی متیل بی گوانید” یا همان “متفورمین” شد. او متوجه شد این دارو خاصیت کاهنده قند خون دارد بنابراین آن
را “گلوکوفاژ” به معنی “گلوکز خوار” نامید. این نام تا به امروز هم از نظر تجاری مورد استفاده قرار می گیرد.
در اواخردهه ۱۹۵۰متفورمین اولین بار به عنوان درمان دیابت در فرانسه مورد استفاده قرار گرفت.
در سال ۱۹۹۵ در ایالات متحده به تایید FDA رسید و از آن به بعد در سراسر دنیا شناخته شد.
امروزه با وجود اینکه بیش از نیم قرن از مصرف این دارو می گذرد همچنان جایگاه خود را به عنوان محبوب ترین و پرکاربردترین داروی
خوراکی دیابت حفظ کرده است.
مکانیسم اثر متفورمین
با وجود اینکه بیش از نیم قرن از کشف متفورمین می گذرد مکانیسم اثر آن کاملا شناخته شده نیست که می تواند به دلیل پیچیدگی و
چند وجهی بودن آن باشد ولی موارد زیر تاکنون برای آن مطرح شده است:
الف- مکانیسم های اصلی:
۱- کاهش گلوکونئوژنز کبدی (کاهش تولید گلوکز در کبد):
اصلی ترین مکانیسم اثر متفورمین است.
“گلوکونئوژنز” به معنای تولید قند از منابع غیر قندی است یعنی قندی که بدن مستقل از مصرف غذا و با استفاده از مواد زائد سلولها
تولید می کند بنابراین اگر شخصی با وجود رعایت ۸ساعت ناشتایی قند بالایی داشته باشد به این معنی است که تولید قند در بدن چه از
طریق گلوکونئوژنز و چه از طریق گلیکوژنولیز بالاست و حتی در صورتی که بیش از این مقدار هم ناشتا باشد قند کنترل نخواهد شد زیرا به
دلیل مقاومت به انسولین در هپاتوسیت ها، کبد پیام انسولین را برای کاهش گلوکونئوژنز دریافت نمی کند و بصورت بی رویه و بدون
توجه به قند بالایی که در جریان خون وجود دارد همچنان به تولید قند ادامه می دهد و کار متفورمین هشدار به کبد برای توقف تولید قند
مازاد است.
گلوکونئوژنز عمدتا در کبد و به میزان کمتر در کلیه اتفاق می افتد.
هدف از گلوکونئوژنز برقراری یک جریان ملایم و مستمر از گلوکز در خون است که به حفظ انرژی بافتها در حالت گرسنگی کمک می کند و
بخصوص برای بافتهایی که عمده سوخت خود را از گلوکز تامین می کنند اهمیت حیاتی دارد. این بافتها شامل بخش هایی از مغز و گلبول
های قرمز و همچنین بخش هایی از چشم، مغز استخوان و کلیه است.
اگر چه گلوکونئوژنز بصورت آهسته و پیوسته در جریان است اما عمدتا در شب و نیز در سایر حالاتی که بدن در حالت فستینگ قرار دارد
مانند فواصل بین وعده های غذایی افزایش می یابد.
مواد زائد مورد استفاده در گلوکونئوژنز عمدتا شامل سه دسته هستند:
– اسید لاکتیک تولید شده در سلولهای عضلانی حین ورزش کردن
–گلیسرول حاصل از تجزیه تری گلیسریدها
–اسید های آمینه گلوکوژنیک حاصل از تجزیه پروتیین ها در حین گرسنگی
متفورمین از طریق یک پروتئین ناقل به نام OCT1 (ارگانیک کاتیون ترانسپورتر ۱) وارد هپاتوسیت می شود و به سراغ میتوکندری که
کارخانه تولید انرژی در سلول است می رود و به دو روش مستقیم و غیر مستقیم باعث مهار گلوکونئوژنز می شود.
نکته: برخی افراد انواعی از ژن OCT1 دارند که فعالیت ناقل در آنها کمتر است و متفورمین را بخوبی جذب نمی کنند در نتیجه دارو
اثرگذاری کمتری دارد و به عبارتی بدن این افراد به متفورمین مقاومت نشان می دهد.
روش غیر مستقیم:
در این روش یک اختلال ساختگی در انرژی سلول ایجاد می شود یعنی با مهار کمپلکس ۱ زنجیره تنفسی میتوکندری در کبد، سطح ATP
کاهش و سطح AMP افزایش می یابد.
افزایش نسبت AMP به ATP منجر به فعال شدن آنزیم AMPK(آدنوزین منو فسفات اکتیویشن پروتئین کیناز) می شود.
AMPK نقش حسگر انرژی یا ترموستات را در سلول بر عهده دارد و دستور کاهش مصرف انرژی و افزایش تولید انرژی را صادر می کند.
فعالیت این آنزیم در بافتهای مختلف به این صورت است:
در سلولهای کبدی باعث توقف گلوکونئوژنز می شود.
در سلولهای عضلانی باعث افزایش حساسیت به انسولین و افزایش جذب گلوکز می شود.
در سلول های چربی دستور توقف ذخیره سازی چربی و همچنین سوزاندن چربی را صادر می کند تا سلول ها از اسیدهای چرب بهتر
استفاده کنند و تجمع چربی که نقش مهمی در ایجاد مقاومت به انسولین دارد کاهش یابد.
روش مستقیم:
در این روش متفورمین با ایجاد نغییر در وضعیت ردوکس سلول(اکسایش- کاهش) اثر خود را اعمال می کند.
دو مولکول “نیکوتینامید آدنین دی نوکلئوتید” بصورت NAD+ و NADH در سلول وجود دارند که بطور مداوم در حال تبدیل شدن به
یکدیگر هستند و نسبت آنها به همدیگر وضعیت اکسایش یا کاهش سلول را مشخص می کند.
NAD+ فرم اکسید شده و NADH فرم کاهش یافته این مولکول هستند. NAD+ یک کوفاکتور اساسی در فعال شدن
آنزیمGAPDH(گلیسرآلدهید تری فسفات دهیدروژناز) است که برای انجام گلوکونئوژنز حیاتی است.
متفورمین با مهار کمپلکس ۱ زنجیره میتوکندری با ایجاد یک اختلال محاسبه شده در تعادل این دو مولکول از تبدیل NADH به NAD+
جلوگیری می کند بنابراین چرخه تولید گلوکونئوژنز را در میانه راه متوقف می کند.
این مکانیسم بصورت مستقل از AMPK انجام می شود.
از آنجا که گلوکونئوژنز بیشتر در شب اتفاق می افتد متفورمین با مهار گلوکونئوژنز بطور مستقیم باعث کاهش قند ناشتا(FBS) می شود
و از طریق برداشت گلوکز از سلولهای محیطی بصورت غیرمستقیم قندهای بعد از غذا را کاهش می دهد.
نکته: متفورمین بصورت مستقیم بر قندهای پس از غذا بی تاثیر است.
نکته: هر گاه قند بعد از غذا کنترل ولی قند ناشتا بالا باشد بهتر است شروع یا افزایش دوز متفورمین شب مد نظر باشد.
۲- افزایش حساسیت به انسولین در بافتهای محیطی(عضلات اسکلتی و چربی):
متفورمین جذب و مصرف گلوکز در بافتهای محیطی(عضلات و بافت چربی) را افزایش می دهد. این کار از طریق
فعال کردن AMPK و بهبود انتقال دهنده های گلوکز(GLUT4) یعنی بهبود سیگنال دهی انجام می شود در نتیجه مقاومت به انسولین
کاهش می یابد و سلول ها به انسولین بهتر پاسخ می دهند و گلوکز بیشتری جذب می کنند.
اهمیت این مکانیسم بویژه در مواردی است که فرد در مرحله پیش دیابت قرار دارد در این حالت بتا سل ها برای غلبه بر
مقاومت به انسولین شروع به ترشح بیش از حد معمول انسولین می کنند. متفورمین با ایجاد افزایش حساسیت و کاهش مقاومت
سلولهای محیطی نسبت به انسولین، جلوی ترشح بیش از حد انسولین را می گیرد و از پیشرفت پره دیابت به سمت دیابت
جلوگیری می کند.
نکته: متفورمین از طریق افزایش حساسیت سلولها به انسولین میزان نیاز بدن به ترشح انسولین را کاهش می هد و از این طریق
باعث کاهش ترشح انسولین از بتا سل ها می شود. از طرفی سلول های بتا را از خستگی مفرط و فرسودگی نجات میدهد و
نقش مهمی را در کاهش آپوپتوز سلولهای بتا ایفا می کند.
متفورمین از طریق این مکانیسم بطور غیر مستقیم به کنترل قندهای پس از غذا کمک می کند.
مقاومت به انسولین چیست و چگونه اتفاق می افتد؟
مقاومت به انسولین یک وضعیت چند عاملی و پیچیده است که اغلب به دلیل سبک زندگی نادرست (چاقی، کم تحرکی، رژیم غذایی
ناسالم) ایجاد می شود که منجر به التهاب و اختلال عملکرد طبیعی سلول می گردد. در این وضعیت سلول های بدن بخصوص بافت کبد و
عضله و چربی به طور طبیعی به انسولین پاسخ نمی دهند بنابراین ورود گلوکز به خون نیازمند ترشح انسولین بیشتری است.
مراحل مقاومت به انسولین(کاهش حساسیت به انسولین) به صورت زیر است:
۱-تغییر در سیگنال دهی(مکانیسم اصلی):
این مهمترین عامل در ایجاد مقاومت به انسولین است. در این حالت تعداد رسپتورهای انسولین روی سطح سلول ممکن است طبیعی
باشد اما مسیرهای سیگنال دهی داخل سلول پس از اتصال انسولین به درستی کار نمی کنند. وقتی انسولین به رسپتور متصل می شود
یک سری واکنش های زنجیره ای در داخل سلول آغاز می شود که در نهایت به سلول دستور می دهد تا گلوکز را از خون جذب کند. در
مقاومت به انسولین این زنجیره سیگنال دهی مختل می شود به این حالت Post Receptor Defect می گویند.
مهمترین علل این اختلال سیگنال دهی عبارتند از :
– التهاب: چاقی و افزایش چربی بدن(بویژه چربی احشایی) مواد التهابی آزاد می کند که در کار سیگنال دهی انسولین اختلال ایجاد
می کنند.
– استرس اکسیداتیو: رادیکالهای آزاد می توانند به مسیرهای سیگنال دهی سلول آسیب بزنند.
– افزایش اسیدهای چرب آزاد در خون: مقادیر بالای اسیدهای چرب (ناشی از رژیم غذایی پرکالری یا چاقی) می توانند در داخل سلول های
عضلانی تجمع یافته و با مسیر انسولین تداخل ایجاد کنند.
۲- کاهش تعداد رسپتورها(Downregulation):
این مکانیسم ثانویه ای است که در پاسخ به شرایط مقاومت به انسولین ایجاد می شود.
وقتی به دلیل مقاومت به انسولین قند خون بالا می رود پانکراس برای جبران این وضعیت انسولین بیشتری ترشح می کند تا بتواند قند را
به داخل سلول ها براند.
قرار گرفتن طولانی مدت سلول در معرض مقادیر بسیار بالای انسولین(هیپرانسولینمی) باعث می شود سلول برای محافظت از خود تعداد
رسپتورهای انسولین روی سطحش را کاهش دهد. به این فرآیند Downregulation of Receptors می گویند.
۳- تغییر شکل رسپتورها:
این مورد کمتر شایع است و معمولا در موارد نادری از مقاومت شدید به انسولین که منشا ژنتیکی دارند دیده می شود. در این بیماری های
نادر(مانند سندرم رابسون- مندهال) جهش در ژن رسپتور انسولین باعث می شود ساختار رسپتور تغییر کند و نتواند به درستی به انسولین
متصل شود یا سیگنال را به داخل سلول ارسال کند.
ب- مکانیسم های فرعی:
۱- افزایش برداشت گلوکز از روده ها
متفورمین باعث افزایش استفاده و ذخیره گلوکز در سلول های روده می شود. این کار مقدار گلوکزی که پس از یک وعده غذایی وارد جریان
خون می شود را کمی کاهش می دهد.
۲- تاثیر بر میکروبیوم روده
مطالعات جدید نشان می دهند که متفورمین ترکیب باکتری های مفید روده(میکروبیوم) را تغییر می دهد. به نظر می رسد این تغییرات به
بهبود متابولیسم گلوکز و کاهش مقاومت به انسولین کمک می کند.
۳- افزایش ترشح GLP1 (در دست مطالعه)
متابولیسم و دفع متفورمین
متابولیسم:
متفورمین متابولیسم کبدی ندارد و بر خلاف بسیاری از داروها توسط کبد (سیستم سیتوکروم P450) پردازش نمی شود.
گرچه کبد نقش مستقیم در متابولیسم متفورمین ندارد اما متفورمین با مهار کمپلکس میتوکندریایی باعث کاهش
گلوکونئوژنز در کبد می شود.به عبارت ساده تر کبد بر متفورمین اثر نمی گذارد اما متفورمین بر فعالیت کبد تاثیر گذار است.
متفورمین در بیماریهای کبدی پیشرفته مانند سیروز بدلیل افزایش خطر اسیدوز لاکتیک نیاز به تعدیل دوز دارو دارد.
متفورمین از طریق تداخل در مکانیسم طبیعی کبد باعث تولید مقداری اسید لاکتیک(لاکتات) می شود. کبد سالم بلافاصله این لاکتات
اضافی را پاکسازی می کند یعنی آن را کاملا متابولیزه می کند یا در گلوکونوژنز از آن استفاده می کند اما در نارسایی کبدی پیشرفته یا
هپاتیت حاد شدید، کبد آسیب دیده و غیرعملکردی است و توانایی آن در پاکسازی لاکتات به شدت کاهش می یابد در عین حال
متفورمین همچنان به تولید لاکتات ادامه می دهد. نتیجه این حالت تجمع تدریجی و خطرناک اسید لاکتیک در خون است که در نهایت
می تواند منجر به اسیدوز لاکتیک شود که کشنده ترین عارضه متفورمین است.
بنابراین اگرچه متفورمین متابولیسم کبدی ندارد اما فعالیت آن وابسته به عملکرد صحیح کبد است به همین دلیل در نارسایی کبدی
پیشرفته تجویز آن ممنوع است.
نکته: مقادیر ناچیزی از متفورمین ممکن است به گوانیدین هیدرولیز شود اما این متابولیت ها فعالیت بالینی قابل توجهی ندارند.
دفع:
مسیر اصلی دفع متفورمین کلیه ها هستند و عمدتا بدون متابولیزه شدن در ادرار دفع می شود.
۹۰% متفورمین از طریق ترشح فعال در توبول های پروگزیمال کلیه توسط ناقلین OCT2 و MATE و ۱۰% از طریق فیلتراسیون گلومرولی
دفع می شود.
OCT2 باعث انتقال متفورمین از جریان خون به سلول توبول و MATE باعث انتقال از سلول به جریان ادرار و خروج از بدن می شود.
بنابراین داروهای مهار کننده این ناقلین (سایمتیدین، داکسی سایکلین، وانکومایسین، فوروزماید) می توانند سطح خونی متفورمین
و در نتیجه خطر بروز عوارض را بطور قابل توجهی افزایش دهند.
نکته: فاموتیدین به میزان کمتری از OCT2 استفاده می کند و بر خلاف سایمتیدین که قوی ترین مهار کننده OCT2 است
تاثیر محسوسی بر دفع متفورمین نمی گذارد و سطح خونی آن را بصورت معناداری افزایش نمی دهد بنابراین در صورت
مصرف همزمان نیاز به تعدیل دوز متفورمین نیست مگر در نارسایی شدید کلیوی.
در موارد نادر مانند مصرف دوزهای بالای فاموتیدین، پایش عوارض گوارشی یا علائم اسیدوز لاکتیک توصیه می شود.
نکته: تفاوت های ژنتیکی در ناقل های OCT2 و MATE می توانند بر سرعت دفع متفورمین و در نتیجه اثربخشی و سمیت آن
در افراد مختلف تاثیر بگذارند.
نیمه عمر متفورمین در افراد سالم حدود ۶ ساعت است که این زمان در نارسایی کلیه تا ۲۰ ساعت افزایش می یابد بنابراین
متفورمین در نارسایی کلیوی نیاز به ادجاسمنت دارد.
متفورمین قابل دیالیز است و به همودیالیز پاسخ خوبی می دهد.
عوامل موثر بر متابولیسم و دفع متفورمین:
– نارسایی کلیه(GFR<30): در این حالت متفورمین در بدن تجمع پیدا می کند و خطر اسیدوز لاکتیک را افزایش می دهد بنابراین منع
مصرف دارد.
– مصرف همزمان سایمتیدین: این دارو با مهار OCT2/MATEباعث کاهش دفع متفورمین و افزایش سطح خونی آن می شود.
– در سن بالا بدلیل کاهش GFR نیاز به کاهش دوز دارو وجود دارد.
– در بیماری کبدی پیشرفته بصورت غیر مستقیم در دفع کلیوی متفورمین اختلال ایجاد می شود ونیاز به پایش دقیق تر دارد.
ویژگی ها و کاربردهای متفورمین:
۱- Efficacy بالا(کاهش A1C به میزان ۲ – ۱٫۵%): این کاهش عمدتا از طریق اثر بر قند ناشتا است زیرا متفورمین بصورت مستقیم
بر قندهای پس از غذا بی تاثیر است.
۲- Safety بالا: ریسک هیپو گلیسمی کم (بر خلاف سولفونیل اوره ها)، عوارض جدی بسیار نادر
۳- Tolerability بالا: فقط در ۴% افراد قابل تحمل نیست(عمدتا بدلیل عوارض گوارشی)
۴– بهبود حساسیت به انسولین(کاهش مقاومت به انسولین) و در نتیجه کمک به حفظ بتاسل ها
۵- کاهش احتمال تبدیل پره دیابت به دیابت
۶- عمدتا بی اثر بر وزن، جلوگیری از افزایش وزن(ناشی از انسولین یا پیوگلیتازون) و مختصری کاهش وزن
با وجود اینکه مطالعات نشان می دهند متفورمین بر وزن بی تاثیر است ولی در عمل کاهش ۴-۲ کیلوگرم در وزن دیده می شود البته
متفورمین به تنهایی نمی تواند رژیم موثری برای کاهش وزن باشد بلکه باید در کنار آن از ورزش و رژیم غذایی مناسب هم بهره برد.
نکته:اگر متفورمین برای فردی که با انسولین، تایت کنترل است شروع شود لازم است دوز انسولین توتال به میزان ۵۰-۲۵% کاهش یابد.
در این حالت باید بر اساس تیتریشن هفتگی دوز متفورمین را افزایش دهیم زیرا به محض شروع متفورمین، فرد دچار هیپو گلیسمی
می شود. در تیتریشن هفتگی می توان متفورمین را به حداکثر دوز درمانی قابل تحمل رساند.
۷- کاهش خطر بیماری های قلبی عروقی و مغزی(کاهش خطر سکته قلبی و مغزی)
بطور مستقیم باعث کاهش عوارض ماکروواسکولار و بصورت غیرمستقیم از طریق کنترل قند باعث کنترل عوارض میکروواسکولار می شود.
۸- کنترل لیپید(کاهش TG وLDL)
۹- کاهش ASCVD (به عنوان مثال کاهش ریسک MI بعدی)
بر کاهش ریسک HF تاثیر خاصی ندارد و در HF شدید کنتراندیکه است.
۱۰- کاهش فشار خون در برخی بیماران
مطالعه UKPDS نشان داد افرادی که تحت درمان با متفورمین قرار می گیرند ۳۹% کاهش ریسک MI و ۵۰% کاهش ریسک بیماریهای
عروق کرونر دارند. به عبارتی از هر دو نفر یک نفر از حوادث مرگبار عروق کرونر ناشی از دیابت نجات پیدا می کنند.همچنین در این مطالعه
افرادی که با متفورمین تایت کنترل شده بودند ولی بعد از مطالعه از حالت تایت
کنترل خارج شده بودند ۱۰ سال بعد مورد بررسی قرار گرفتند و متوجه شدند مرگ و میر ناشی از دیابت و همچنین ریسک MI و
ALL cause mortality در آنها ۳۰% کمتر از سایرین بود و این یعنی memory effect در اثر مصرف متفورمین.
علیرغم اینکه متفورمین به میزان ۵۰-۳۰% میزان عوارض ناشی از دیابت، عوارض قلبی و ALL cause mortality را
کاهش می دهد درمطالعه جامعی دیده شد که این دارو در تمام موارد ALL cause mortality ، مرگ ناشی از بیماریهای
قلبی عروقی و MI را کاهش نداده است. دلیل این امر چیست؟
- در A1C>10 در بیمار علامتدار باید انسولین تجویز شود.
- درA1C>9 باید درمان دو دارویی انجام شود.
- در A1C<9 در صورت نداشتن کنتراندیکاسیون شروع درمان باید با متفورمین باشد
۱۱- تاثیرات ضد پیری و افزایش طول عمر(این مطالعات روی حیوانات انجام شده و در انسانها درحال انجام است)
– از طریق فعال کردن آنزیم AMPK که مشابه اثر رژیم غذایی کم کالری و اثر بر طول عمر است.
– کاهش استرس اکسیداتیو و التهاب که عوامل اصلی پیری سلولی هستند.
۱۲- فواید بالقوه در پیشگیری و درمان سرطان
- کاهش خطر بعضی سرطانها(سرطان سینه، روده بزرگ و پروستات)
- کاهش رشد تومورها(با تاثیر بر متابولیسم سلولهای سرطانی)
- افزایش اثربخشی شیمی درمانی در برخی مطالعات
۱۳- کمک به درمان PCO
- تنظیم قند خون و کاهش مقاومت به انسولین در زنان مبتلا به PCO
- کاهش سطح هورمون های مردانه(آندروژن) و بهبود علائمی مانند آکنه و پرمویی
- کمک به بازگشت تخمک گذاری و افزایش شانس باروری
از آنجا که متفورمین باعث افزایش احتمال تخمک گذاری می شود مصرف کنندگان این دارو باید از یک روش مطمئن
برای پیشگیری از بارداری استفاده کنند حتی احتمال تخمک گذاری در زنان پره منوپوز با علائم PCO وجود دارد بنابراین
آنها را از احتمال باردار شدن مطلع سازید.
۱۴– کاهش خطر ابتلا به آلزایمر
۱۵- کمک به درمان کبد چرب غیر الکلی(NAFLD)
۱۶- تاثیر مثبت بر افسردگی و سلامت روان(در دست مطالعه)
اشکال دارویی و شیوه مصرف متفورمین
۱- متفورمین سریع رهش(Immediate Release-IR)
دوزهای رایج: ۵۰۰ میلی گرم – ۸۵۰ میلی گرم – ۱۰۰۰ میلی گرم
تعداد دفعات مصرف: ۳-۲ بار در روز (۴بار هم بلامانع است)
زمان شروع اثر: قرص با اثر فوری است که بلافاصله پس از مصرف شروع به آزادسازی می کند.
نیمه عمر: ۸-۴ ساعت(متوسط ۶ ساعت)
اوج اثر: ۴-۲ ساعت پس از مصرف
طول مدت اثر: پس از مصرف به سرعت جذب می شود اما نیمه عمر پلاسمایی آن حدود ۶-۴ ساعت است.
با این حال اثرات آن بر کاهش قند خون ممکن است ۸-۶ساعت ادامه یابد که بسته به دوز و ویژگیهای هر شخص متفاوت است
به همین دلیل برای پوشش ۲۴ ساعت در ۳-۲ دوز تجویز می شود.
مدت زمان ماندگاری در بدن(پاکسازی از بدن پس از قطع مصرف): ۳۲-۲۴ ساعت
شروع اثر بالینی: ۲-۱ روز
۲- متفورمین طولانی اثر یا آهسته رهش(Extended/sustained Release-XR/ER/SR)
دوزهای رایج: ۵۰۰ – ۷۵۰ – ۱۰۰۰ میلی گرم
تعداد دفعات مصرف: معمولا یک بار در روز ترجیحا شب ها(در صورت لزوم تجویز دو بار در روز بلامانع است)
شروع اثر: بتدیج و طی ۹-۷ ساعت در سیستم گوارش آزاد می شود.
اوج اثر: ۸-۴ ساعت پس از مصرف
نیمه عمر: ۸-۶ ساعت (یعنی پس از این زمان غلظت دارو در خون به نصف می رسد)
طول مدت اثر: تا ۲۴ ساعت
زمان ماندگاری در بدن(دفع کامل از بدن):
برای حذف کامل دارو از بدن معمولا به ۵-۴ برابر نیمه عمر یعنی حدود ۳۲ ساعت زمان نیاز است.
شروع اثر بالینی: ۲-۱ هفته
۳- متفورمین بصورت محلول خوراکی(شربت)
این شکل از دارو در برخی کشورها برای بیمارانی که در بلع قرص مشکل دارند موجود است.
۴- ترکیبات متفورمین با سایر داروهای دیابت:
متفورمین با تمام داروهای خوراکی و تزریقی دیابت قابلیت مصرف همزمان دارد و شکل ترکیبی آن با تمام داروهای خوراکی دیابت
تولید شده که برخی از اشکال آن در ایران موجود است.
(ترکیب متفورمین با تیازولیدین دیون ها، سولفونیل اوره ها، مگلیتینیدها، آکاروبوز، DPP4-I ها و SGL2 I ها تولید شده است)
اشکال ترکیبی بدلیل پوشش مسیرهای مختلف کنترل قند اثر قوی تر و بهتری بر کنترل قند خون دارند.
مقایسه متفورمین IR و ER:
۱- تفاوتی در قدرت اثر متفورمین سریع رهش و آهسته رهش وجود ندارد اما دفعات مصرف کمتر قرص های آهسته رهش، عوارض گوارشی
کمتر و سهولت مصرف آن می تواند به پذیرش بهتر از سوی بیمار و احتمالا کنترل بهتر قند خون منجر شود.
کل دوز مورد نیاز متفورمین آهسته رهش در یک دوز قابل تجویز است که بهتر است در وعده شب با معده پر باشد.
(به شرط پذیرش و تحمل بیمار)
نکته: در صورت تبدیل انواع سریع رهش و آهسته رهش به یکدیگر، دوز کلی دارو تغییر نمی کند و ماکزیمم دوز در هر دو حالت
یکسان است.
۲- اثرات بالینی متفورمین آهسته رهش با تاخیر بیشتری ظاهر می شوند اما پایدارتر هستند.
شروع اثرات کامل و پایدار بر قند خون در هر دو نوع، چند هفته طول می کشد.
۳- قرص های آهسته رهش غلظت پلاسمایی پایدارتر و نوسانات کمتر در قند خون(به علت آزادسازی تدریجی) دارند.
۴- قرصهای آهسته رهش، روکش دار هستند و باید حتما بلعیده شوند و هرگز نباید خرد یا جویده شوند زیرا منجر به آزاد سازی سریع ماده
موثره و ایجاد عوارض و کاهش اثربخشی مفید آنها خواهد شد.
قرص های سریع رهش قابل نصف کردن هستند ولی نباید خرد یا جویده شوند.
۵- قرص های آهسته رهش عوارض گوارشی کمتری دارند.
اثر متفورمین چه مدت پس از شروع مصرف اتفاق می افتد؟
معمولا متفورمین بلافلصله پس از جذب، شروع به اثر می کند اما اثرات بالینی آن بر قند خون معمولا پس از چند روز تا چند هفته ظاهر
می شود که به شکل دارو، دوز دارو و واکنش فردی بیماربستگی دارد.
۱- اثرات اولیه (کوتاه مدت):
۲۴-۴۸ ساعت اول: متفورمین شروع به کاهش تولید گلوکز در کبد می کند اما ممکن است تغییر محسوسی در قند خون دیده نشود.
۵-۳ روز پس از شروع مصرف: کاهش تدریجی قند خون ناشتا و به طبع آن کاهش قند پس از غذا مشاهده می شود.
متفورمین بر قندهای ناشتا اثر مستقیم و بر قندهای پس از غذا اثر غیر مستقیم دارد.
۲- اثرات کامل (پایداری قند خون):
۱-۲ هفته پس از مصرف منظم: اثرات پایدارتر متفورمین بر A1C آغاز می شود.
۴-۶هفته پس از مصرف: حداکثر اثرات درمانی مشاهده می شود و ممکن است نیاز به تنظیم دوز باشد.
اگر بعد از ۴ هفته تغییر محسوسی در قند خون ایجاد نشد ممکن است دوز دارو افزایش یابد یا داروی دیگری اضافه شود.
برای مشاهده اثر کامل متفورمین بر A1C حداقل ۳-۲ ماه زمان نیاز است.
شیوه مصرف و تیتریشن متفورمین
از آنجا که شایعترین عارضه متفورمین و مهمترین دلیل قطع مصرف آن عوارض گوارشی است بهتر است همراه با غذا یا بعد از غذا
(با معده پر)مصرف شود.
جهت ایجاد تحمل بهتر، شروع باید با حداقل دوز باشد و بتدریج دوز دارو افزایش داده شود.
از آنجا که نیمه عمر فرم سریع رهش حداکثر ۶ ساعت است برای اثر بخشی بهتر لازم است بصورت منقسم حداقل در دو وعده
(در صورت لزوم ۳ یا ۴ وعده) تجویز شود.
حتی امکان نصف کردن یک عدد متفورمین و مصرف بصورت منقسم در دو وعده صبح و شب وجود دارد.
اگر امکان نصف کردن یک عدد قرص سریع رهش وجود نداشت بهتر است آن دوز در وعده شب تجویز شود زیرا گلوکوتئوژنز عمدتا
در شب اتفاق می افتد.
فرم آهسته رهش در یک وعده که ترجیحا شب است مورد استفاده قرار می گیرد(گلوکونئوژنز در شب بیشتر است)
افزایش دوز در فرم آهسته رهش در همان یک وعده صورت می گیرد با این وجود توصیه می شود اگر فردی با ۱۰۰۰میلی گرم متفورمین
آهسته رهش در یک وعده به نتیجه مطلوب نرسید و نیاز به افزایش دوز داشت برای افزایش اثربخشی و تحمل فرد، در دو وعده صبح و
شب تقسیم شود.
در صورتی که متفورمین سریع رهش بیش از دو عدد در روز تجویز شود بهتر است در سه وعده تقسیم شود زیرا تقسیم در دو دوز
اثربخشی لازم را ندارد.
در تبدیل دو عدد متفورمین ۱۰۰۰ آهسته رهش که دو بار در روز تجویز می شده به ۴ عدد متفورمین ۵۰۰ سریع رهش نباید در هر وعده
دو عدد متفورمین ۵۰۰ تجویز شود بلکه باید در ۳ یا ۴ وعده تقسیم شود در غیر اینصورت احتمال عوارض گوارشی افزایش می یابد و اثر
مطلوبی نخواهد داشت.
یک راهکار در فردی که متفورمین سریع اثر را تحمل نمی کند تبدیل آن به نوع آهسته رهش است.
نکته: پس از مصرف متفورمین از مصرف زیاد فیبر (بیشتر از ۳۰ گرم در روز) پرهیز شود زیرا با اتصال به متفورمین اثر آن را
کاهش خواهد داد.
نکته: گاهی اوقات مواد غیرفعال موجود در گلومت میتواند بهصورت یک توده نرم شبیه به قرص اصلی از طریق مدفوع
دفع شود. این موضوع اصلاً خطرناک نیست و تأثیری بر عملکرد این دارو ندارد.
نکته: اگرچه زمان مصرف متفورمین عمدتا بر اساس وعده های غذایی تنظیم می شود ولی برای رسیدن به حداکثر اثربخشی، لازم است
دوز مورد نظر هر وعده، در همان زمان مشابه روزهای قبل و با کمترین جابجایی مصرف شود برای رسیدن به این هدف لازم است که
وعده های غذایی زمان بندی مشخصی داشته باشند.
تیتریشن متفورمین
تیتریشن صحیح متفورمین کلید موفقیت دراستفاده موثر از این دارو است.
۱- شروع با حداقل دوز
متفورمین چه سریع رهش و چه آهسته رهش با حداقل دوز یعنی ۵۰۰ میلی گرم در روز شروع می شود.
بهتر است این دوز در وعده شب تجویز شود زیرا گلوکونئوژنز بیشتر در این زمان اتفاق می افتد.
در مورد متفورمین سریع رهش در موارد خاص می توان متفورمین را با نصف قرص ۵۰۰ شروع کرد و بتدریج دوز را افزایش داد.
نکته: هر گاه قند بعد از غذا کنترل ولی قند ناشتا بالا باشد بهتر است شروع یا افزایش دوز متفورمین در وعده شب مد نظر
باشد.
۲- افزایش دوز بصورت تدریجی
فواصل بین افزایش دوز در موارد سریع رهش حداقل یک هفته و در موارد آهسته رهش حداقل دو هفته می باشد.
۳- در صورت بروز عوارض گوارشی شدید به دوز قبلی برگردد و پس از یک هفته در صورت تحمل دارو مجددا افزایش دوز به آرامی
صورت گیرد.
۴- یک راهکار در فردی که متفورمین سریع رهش را تحمل نمی کند تبدیل آن به نوع آهسته رهش است.
در تبدیل قرص های آهسته رهش و سریع رهش به یکدیگر توتال دوز دارو تغییر نمی کند و فقط دفعات مصرف روزانه ممکن است
دچار تغییر شود.
۵- در صورتی که علیرغم کاهش دوز یا تغییر شکل یا برند دارو، مشکل گوارشی برطرف نشود باید اسیدوز لاکتیک را در نظر داشته باشیم.
۶- در بیماران مسن یا مبتلا به نارسایی کلیه یا شرایطی که GFR را تحت تاثیر قرار می دهند تیتریشن آهسته تر انجام شود.
۷- حداکثر دوز مجاز متفورمین ۳۰۰۰-۲۵۵۰ میلی گرم در روز است.
۸- حداکثر دوز درمانی۲۰۰۰ میلی گرم در روز است. دوز بالاتر از این مقدار باعث افزایش عوارض و کاهش اثربخشی خواهد شد.
۹- اگر با نصف ماکزیمم دوز درمانی یک دارو به هدف گلایسمیک مورد نظر نرسیدیم احتمالا با افزایش دوز هم نتیجه بهتری حاصل
نخواهد شد. نصف دوز درمانی برای متفورمین ۱۰۰۰ میلی گرم در روز می باشد بنابراین اگر فردی با روزانه ۱۰۰۰ میلی گرم متفورمین به
هدف گلایسمیک مورد نظر نرسید با افزودن دوز فقط ۱۵-۱۰% به اثر آن افزوده می شود.
این مطلب برای سولفونیل اوره نیز صادق است.
Renal adjustment:
حالت اول:
این حالت زمانی قابل اجراست که نوسانات کراتینین، اندک و فرد قابل پیگیری باشد.
اعداد کاربردی ۶۰-۴۵-۳۰
GFR> 60 : فول دوز (۲۰۰۰ میلی گرم)+ چک GFR بصورت سالیانه
GFR=45-60:فول دوز (۲۰۰۰ میلی گرم) + چک GFR هر ۶-۳ ماه
GFR=30-45: شروع متفورمین در این مرحله ممنوع است ولی اگر از قبل تحت درمان با متفورمین بوده حداکثر تا یک گرم
(۱۰۰۰ میلی گرم در روز) با در نظر گرفتن سود و زیان + چک GFR هر۳ ماه
GFR<30: نه شروع نه ادامه
حالت دوم:
در بیمارانی که کمتر قابل پیگیری هستند پرکاربردتر است.
اعداد کاربردی: ۶۰ – ۴۰
GFR>60 : فول دوز (۲۰۰۰ میلی گرم)
GFR= 40-60 : یک گرم (۱۰۰۰ میلی گرم)
GFR<40 : نه شروع نه ادامه
کاهش حاد عملکرد کلیه (ARF) به دو صورت بروز می کند:
۱- افزایش قابل توجه کراتینین در مدت زمان کوتاه مثلا رسیدن از ۱ به ۱/۵
۲- کاهش قابل توجه GFR در مدت زمان کوتاه مثلا رسیدن از ۶۰ به ۴۰
در حالت های فوق بدون توجه به کراتینین گزارش شده در برگه آزمایش،GFR را بصورت قراردادی کمتر از ۱۰ یعنی معادل ARF
در نظر می گیریم.
در چنین وضعیتی متفورمین و سایر داروهای خوراکی که نیاز به ادجاسمنت دارند باید قطع شوند.
چه زمانی در این فرد می توان مجددا از کراتینین گزارش شده در برگه آزمایش برای محاسبه GFR استفاده کرد؟
زمانی که در آزمایشات متوالی که از فرد گرفته می شود عدد کراتینین برای مدتی روی یک عدد ثابت بماند. در این حالت بر
اساس کراتینین تثبیت شده عدد GFR را محاسبه و در مورد شروع مجدد دارو تصمیم می گیریم.
پایش متفورمین (Fallow up)
۱- کنترل قند خون ناشتا بصورت هفتگی
۲- عوارض گوارشی در دو هفته اول جدی گرفته شود.
۳- GFR قبل از شروع و قبل از هر افزایش دوز محاسبه شود.
۴– سطح B12 سالیانه چک شود.
۵- برای بررسی اثر بخشی متفورمین بهتر است حداقل ۳-۲ ماه صبر کنیم. اگر بعد از گذشت این مدت A1C به هدف مورد
نظر نرسید شروع داروی دوم را در دستور کار قرار دهیم.
داروی دوم بهتر است دارویی باشد که باعث کاهش ریسک عوارض قلبی عروقی و کاهش مورتالیتی می شود مانند
SGL2 Inhib و GLP1 Ag ها
۶- نیاز به انسولین همواره باید مورد بررسی قرار گیرد.
متفورمین را تا چند سال می توان ادامه داد؟
متفورمین یک داروی کم عارضه و موثر برای کنترل دیابت نوع ۲ است و مصرف آن تا هر زمان که مورد نیاز است در صورت مهیا
بودن شرایط لازم، بلامانع است.
شرایط ادامه مصرف طولانی مدت متفورمین:
۱- موثر بودن دارو
۲- عدم بروز عوارض خطرناک مانند اسیدوز متابولیک
۳- GFR>30
۴- امکان پایش منظم عملکرد کلیه و سطح B12
۵- تحمل گوارشی
۶- پذیرش بیمار
عوارض متفورمین
عوارض شایع(معمولا خفیف و موقت)
شایعترین عارضه متفورمین و شایعترین علت قطع مصرف متفورمین، مشکلات گوارشی است.
مشکلات گوارشی شامل:
تهوع، استفراغ
اسهال (در برخی موارد یبوست)
طعم فلزی در دهان
درد و نفخ شکم
کاهش اشتها
این عارضه وابسته به دوز است و در ۱۵-۱۰% بیماران دیده می شود و به علت تاثیر متفورمین بر میکروبیوم روده و همچنین کاهش جذب
گلوکز از روده و همچنین اثرات مستقیم متفورمین بر معده است.
تنها ۴% افراد به علت عوارض گوارشی ناچار به قطع متفورمین می شوند.
عوارض گوارشی معمولا طی ۲-۱ هفته از شروع مصرف کاهش می یابند بنابراین پایش این عارضه در این مدت جهت انجام اقدامات
موثر، ضروری است.
راهکار:
• مصرف دارو با معده پر(همراه یا بعد از غذا):در صورت نیاز به تنها یک قرص در شبانه روز بهتر است این دوز شب مصرف شود.
• شروع دارو با حداقل دوز یعنی ۵۰۰ میلی گرم در روز (در قرص های سریع رهش که قابل نصف شدن هستند حتی می توان یک عدد
متفورمین را نصف کرد و در دو وعده منتقسم تجویز کرد).
• افزایش تدریجی دوز دارو (هر یک تا دو هفته بسته به نوع دارو)
• تغییر فرم سریع رهش به فرم آهسته رهش (فرم آهسته رهش تا حدودی عوارض گوارشی کمتری دارند)
عوارض کم تر شایع(جدی تر و نیاز به مراجعه به پزشک)
۱- اسیدوز لاکتیک
مهمترین و خطرناک ترین عارضه متفورمین است که بر اثر تجمع متفورمین در بدن یا عدم کارآیی کبد در تجزیه اسید لاکتیک رخ می دهد.
ریسک فاکتورهای اسیدوز لاکتیک:
• بیماری کبدی
• الکلیسم
• نارسایی قلبی
• نارسایی شدید تنفسی مانند COPD، آسم شدید
• سن بالا (برخی مقالات ۶۵ سال و برخی ۸۰ سال را ذکر می کنند)
• انجام اقدامات رادیولوژی با کنتراست
• جراحی
• هر وضعیتی که منجر به Illness شود.
علائم هشداردهنده اسیدوز لاکتیک:
۱- علائم غیر اختصاصی (شروع معمولا با این علائم است):
• درد عضلانی غیرمعمول
• تنفس سریع یا دشوار (علامت کلیدی)
• درد معده شدید همراه با تهوع واستفراغ
• سرگیجه
• احساس سرما
• ضعف شدید، خستگی غیرعادی
• افزایش خواب آلودگی
۲- علائم اختصاصی:
• هیپوترمی
• هیپوتانسیون
• برادی آریتمی مقاوم
۳- علائم آزمایشگاهی اسیدوز لاکتیک:
• PH پایین
• آنیون گپ بالا
• افزایش لاکتات خون ( بیشتر از ۵ میلی مول در لیتر)
• افزایش نسبت لاکتات به پیرووات در خون
نکته: در هر فرد مبتلا به دیابت که دچار اسیدوز متابولیک بدون شواهد کتو اسیدوز (کتونوری و کتونمی) شود باید به اسیدوز لاکتیک
مشکوک شد.
اسیدوز لاکتیک یک اورژانس پزشکی است و باید در محیط بیمارستان درمان شود.
در بیمار مبتلا به اسیدوز لاکتیک که متفورمین مصرف می کند قطع فوری دارو و شروع اقدامات درمانی حمایتی عمومی الزامی است.
متفورمین به دیالیز بخوبی پاسخ می دهد بنابراین همودیالیز سریع به منظور اصلاح اسیدوز و تخلیه متفورمین انباشته شده در بدن توصیه
می شود. چنین اقدامی اغلب منجر به برگشت سریع علائم و بهبود می شود.
۲- کاهش سطح ویتامینB12
در ۳۰-۱۰% بیماران که بصورت طولانی مدت تحت درمان با متفورمین هستند کاهش سطح این ویتامین دیده می شود.
علائم:
کم خونی
خستگی
گزگز دست و پا
لازم است سطح خونی B12 در مصرف کنندگان مزمن متفورمین بویژه در مبتلایان به آنمی یا نوروپاتی محیطی هر ۲-۱ سال چک شود و در
صورت کمبود با تزریق آمپولهای B12 اصلاح شود.
قبل از تجویز متفورمین در مورد سابقه مشکلات هماتولوژیک مانند آنمی یا کمبود ویتامین B12 سوال شود.
۳- عوارض آلرژیک (ناشایع):
این عارضه می تواند بصورت بثورات پوستی، خارش،تورم (بویژه در صورت، زبان، گلو)،سرگیجه شدید، مشکل تنفسی بروز کند.
۴- هیپوگلیسمی:
ناشایع است بخصوص وقتی متفورمین به تنهایی تجویز شود زیرا متفورمین باعث افزایش ترشح انسولین از سلولهای بتا نمی شود.
در همراهی با سایر داروهای دیابت مانند سولفونیل اوره و انسولین ممکن است هیپوگلیسمی ناچیز ایجاد شود.
وجود بیماری زمینه ای همزمان نیز می تواند این ریسک را افزایش دهد.
علائم:
لرزش
عرق سرد
گیجی
گرسنگی شدید
نکته:اگر متفورمین برای فردی که تحت درمان با انسولین است و قندهای به شدت کنترل دارد شروع شود لازم است دوز انسولین
توتال به میزان ۵۰-۲۵% کاهش یابد.در این حالت باید بر اساس تیتریشن هفتگی دوز متفورمین را افزایش دهیم.
در تیتریشن هفتگی می توان متفورمین را به حداکثر دوز درمانی قابل تحمل(به موازات تجویز انسولین) رساند.
ریسک هیپوگلیسمی شدید در این افراد بیشتر است:
• افراد مسن
• افراد ناتوان
• مبتلایان به سوء تغذیه
• نارسایی آدرنال یا هیپوفیز
• دهیدریشن
• الکلیسم
• حالتهای هیپوکسیک
• نارسایی کبدی یا کلیوی
• استرس ناشی از عفونت
• تب
• آسیب ها
• جراحی
• تجویز همزمان انسولین
کنتراندیکاسیون متفورمین
کنتراندیکاسیون مطلق:
۱- نارسایی شدید کلیوی(GFR<30)
بدلیل کاهش دفع متفورمین و افزایش خطر اسیدوز لاکتیک
۲- اسیدوز متابولیک(اسیدوز لاکتیک یا DKA)
متفورمین می تواند وضعیت اسیدی خون را تشدید کند.
۳- بیماریهای حاد شدید که خطر هیپوکسی یا نارسایی کلیه را افزایش می دهند:
– نارسایی حاد کبدی یا سیروز پیشرفته (خطر تجمع دارو و افزایش لاکتات)
– MI حاد
– نارسایی قلبی حاد یا ناپایدار (Acute or Unstable CHF) یعنی HF کلاس ۴ که فرد نمی تواند راه برود بویژه افراد در معرض
هیپوپرفیوژن و هیپوکسمی
– عفونت های شدید یا سپسیس
– دهیدریشن شدید
– COPD
– نارسایی حاد تنفسی
– شوک کاردیوژنیک
– تب
۴- حساسیت شدید به متفورمین یا هر جزء تشکیل دهنده دارو(آنژیوادم، شوک آنافیلاکتیک)
۵- مصرف بیش از حد الکل(الکلیسم حاد یا مزمن)
کنتراندیکاسیون نسبی(نیازمند احتیاط):
۱- GFR=30-45 (نیاز به تعدیل دوز و پایش دقیق)
۲- سن بالا: در سالمندان در صورت GFR>45 متفورمین تجویز می شود
۳- اعمال جراحی بزرگ:
توصیه می شود متفورمین ۴۸-۲۴ ساعت قبل از جراحی قطع و کراتینین کنترل و فرد هیدره شود و تا ۴۸ ساعت بعد از جراحی شروع نشود
هر چند در عمل نشان داده شده که حتی در موارد جراحی قلبی هم با وجود مصرف متفورمین اتفاقی رخ نداده است.
با این حال توصیه می شود تا زمانی که بیمار PO نشده و ثابت نشده که وضعیت کلیه به حالت ثبات رسیده متفورمین شروع نشود.
۴- مصرف همزمان با مواد حاجب یددار در تصویربرداری (مثلا سی تی با کنتراست)
این مواد ممکن است باعث آسیب کلیه و تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک شوند.
راهکار:
قطع متفورمین ۴۸ ساعت قبل و بعد از تزریق ماده حاجب یا جراحی
بعد از گذشت ۴۸ ساعت از تصویربرداری در صورت stable شدن وضعیت کلیه شروع مجدد متفورمین بلامانع است.
این توصیه امروزه رویکرد جهانی ندارد و به شرایط بیمار بستگی دارد به عبارتی:
اگر GFR<30 باشد بدلیل خطر اسیدوز لاکتیک قطع متفورمین ضروری است.
اگر ۶۰-۳۰ باشد برخی پروتکل ها توصیه به قطع موقت می کنند که براساس در نظر گرفتن میزان خطر، متفاوت است:
اگر احتمال نارسایی حاد کلیه پس از تزریق ماده حاجب وجود دارد،
(دیابت کنترل نشده، نارسایی قلبی یا مصرف همزمان داروهای نفروتوکسیک) قطع متفورمین ضروری است.
مواردی که ممکن است نیاز به قطع نباشد:
۱- بیماران با عملکرد طبیعی کلیه(GFR>=60) که آب کافی مصرف کنند ودوز ماده حاجب استاندارد برایشان
استفاده شود.
هیدریشن کافی باید قبل و بعد از تزریق انجام شود.
۲- مواد حاجب جدید که خطر کمتری دارند (مانند ایزوسمولار یا لوامولال)
بطور خلاصه:
اگر GFR>=60 و بیمار کم خطر است ممکن است نیاز به قطع متفورمین نباشد.
اگر GFR<60 و بیمار پرخطر باشد قطع متفورمین ۴۸ ساعت قبل و بعد از تزریق توصیه می شود.
۴- مصرف همزمان الکل زیاد(افزایش خطر اسیدوز لاکتیک)
۵- بیماریهای قلبی عروقی ناپایدار(نارسایی قلبی کلاس ۴-۳)
مصرف متفورمین در کلاس ۱ و ۲ نارسایی قلبی بلامانع است.
۶- کم خونی شدید یا اختلالات هماتولوژیک(افزایش احتمال خطر هیپوکسی بافتی)
۷- دهیدریشن شدید (تب شدید، تعریق زیاد، اسهال و استفراغ شدید)
۸- استفاده همزمان از برخی داروها از جمله مهارکننده های کربنیک انهیدراز مانند توپیرامات
۹- الکلیسم(الکل باعث تقویت اثر متفورمین در متابولیسم لاکتات می شود)
۱۰- بارداری
۱۱- شیردهی
بطور کلی هر وضعیتی که بیمار را در معرض افزایش خطر اسیدوز لاکتیک قرار می دهد نیازمند احتیاط است.
نکات کلیدی:
۱- همیشه GFR قبل از شروع دارو و سپس هر۱۲-۶-۳ ماه، بسته به وضعیت بیمار چک شود.
۲- در صورت بروز هر گونه علائم اسیدوز لاکتیک ( شامل ضعف شدید، تهوع، تنفس سریع) قطع فوری دارو و مراجعه به اورژانس
۳- Over dose متفورمین می تواند منجر به اسیدور لاکتیک شود و بصورت خواب آلودگی شدید، اسهال،تهوع، استفراغ، تاکی پنه،
برادیکاردی و نامنظم شدن ضربان قلب بروز کند.
۴- عدم مصرف غذا و مایعات در حین جراحی ممکن است باعث افزایش خطر هیپوولمی، هیپوتانسیون و نارسایی
کلیوی شود بنابراین در افراد با محدودیت مصرف غذا و مایعات درمان با متفورمین باید موقتا قطع شود.
۵- در بیمار Stable HF به شرط نداشتن کنتراندیکاسیون کلیوی می توان متفورمین را با احتیاط تا ۱۰۰۰ میلی گرم در
روز ادامه داد.
۵- متفورمین باعث نارسایی کلیه نمی شود ولی در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی برای پرهیز از بروز اسیدوز لاکتیک ناشی از تجمع دارو در
بدن، باید تنظیم دوز صورت گیرد لذا قبل از شروع متفورمین اندازه گیری GFR ضروری است.
۶- توصیه میشود سه روز قبل از دریافت کنتراست یا جراحی(هر چند هنوز ثابت نشده عارضه جدی در اثر مصرف رخ می دهد)
متفورمین قطع و کراتینین کنترل و بیمار هیدره شود.
اندیکاسیون تجویز متفورمین در پره دیابت:
۱- افراد با ریسک بالا برای پیشرفت به سمت دیابت:
– BMI>=35(چاقی شدید)
– سن کمتر از ۶۰
– سابقه دیابت بارداری
– ابتلا به PCO
– آفریقایی- آمریکایی ها، هیسپانیک ها و نژادهای پرخطر
– کمباین پره دیابت(وجود حداقل دو فاکتور تشخیصی پره دیابت بصورت همزمان)
– داشتن همزمان چند ریسک فاکتور بیماری عروق کرونر به عنوان مثال سن بالا، سیگار، فشارخون بالا و HDL پایین.
– داشتن سابقه فامیلی دیابت در اقوام درجه یک(مورد تایید همه رفرنس ها نیست)
۲- افرادی که تغییر سبک زندگی در آنها موثر نبوده است:
– عدم کاهش وزن با رژیم و ورزش
– پیشرفت قند خون علیرغم مداخلات غیر دارویی
۳- شرایط خاص:
– NAFLD(کبد چرب غیرالکلی)
– سندرم متابولیک
۴- تمایل بیمار
پروتکل تجویز متفورمین در پره دیابت، مانند دیابت است:
– دوز شروع ۵۰۰ میلی گرم ترجیحا شب
– افزایش تدریجی طی ۶-۴ هفته به ۲۰۰۰-۱۵۰۰ میلی گرم در روز(در صورت نیاز)
هدف درمانی در پره دیابت:
A1C<5.7
کاهش وزن (در صورت وجود چاقی)
اثربخشی متفورمین در پره دیابت:
کاهش ۳۱% خطر پیشرفت به سمت دیابت که این اثربخشی بیشتر در افراد چاق زیر ۶۰ سال دیده می شود.
نکته: به دلیل ریسک بالای ابتلا به دیابت، روش برخورد با این بیماران در زمینه قند و فشار خون و لیپید و … همانند
مبتلایان به دیابت است.
ملاحظات مهم:
– عدم تجویز روتین برای همه پره دیابتی ها(اولویت با تغییر سبک زندگی است)
– منع مصرف در GFR<30
– پایش ویتامین B12 سالیانه
نتیجه گیری: متفورمین در پره دیابت برای افراد پر خطر که اصلاح سبک زندگی در آنها موثر نبوده یک گزینه موثر است اما باید همراه با
رژیم غذایی و ورزش استفاده شود. برای تصمیم گیری دقیق تر، ارزیابی ریسک فاکتورهای فردی ضروری است.
متفورمین در بارداری و شیردهی
متفورمین در گروه B قرار دارد. از جفت عبور می کند و در شیر ترشح می شود.
با و جود اینکه در پژوهش ها آثار منفی از آن دیده نشده است توصیه می شود حتی الامکان در سه ماهه اول بارداری و
در دوران شیردهی تجویز نشود. این موضوع بستگی به نظر پزشک و ارزیابی سود و زیان این دارو در هر فرد دارد.
مصرف متفورمین در کودکان و نوجوانان
بلامانع است.
متفورمین معمولا به عنوان خط اول دیابت نوع ۲ در کودکان و جوانان بخصوص در کسانی که مقاومت به انسولین دارند استفاده
می شود.
FDA استفاده از متفورمین برای کودکان بالای ۱۰ سال را تایید کرده است و در این موارد قابل استفاده است:
– ابتلا به دیابت هوع ۲
– اختلالات متابولیک
– چاقی مرتبط با مقاومت به انسولین
– پره دیابت
– PCO