سولفونیل اوره ها
دسته ای از داروهای خوراکی دیابت هستند که در دیابت نوع ۲ و دیابت نوع MODY مورد استفاده قرار می گیرند و قندهای ناشتا و
پس از غذا را کنترل می کنند.
امروزه با وجود داروهای جدیدتر،کم عارضه تر و موثرتر، سولفونیل اوره جایگاه سولفونیل اوره ها در خط اول درمان دیابت متزلزل شده
است مگر در موارد خاص (مانند محدودیت مالی، در دسترس نبودن یا عدم تحمل سایر داروهای خوراکی)
تاریخچه سولفونیل اوره ها
۱- کشف اولیه(دهه ۱۹۳۰)
در دهه ۱۹۳۰ داروهای سولفونامیدی به عنوان اولین آنتی بیوتیک های موثر در درمان عفونتهای باکتریایی، انقلابی در علم پزشکی ایجاد
کردند. در طی استفاده از این داروها پزشکان متوجه شدند برخی از بیماران دچار هیپوگلیسمی می شوند. این مشاهده محققان را به این
فرضیه رساند که ممکن است مشتقات سولفونامید بر سطح قند خون تاثیر بگذارند.
۲- کشف تصادفی و نسل اول(۱۹۵۰-۱۹۴۰):
“مارسل ژنون” و همکارانش در فرانسه در حال مطالعه بر روی یک مشتق سولفونامید بنام “Iproniazid” برای درمان تب تیفویید(حصبه)
دریافتند که این دارو در برخی بیماران باعث تشنج، کوما و حتی مرگ می شود. ژانون از یک فیزیولوژیست به نام “آگوست لوبره” کمک
خواست. لوبره دریافت که این علائم ناشی از هیپوگلیسمی شدید است.
لوبره در سال ۱۹۴۲ با انجام آزمایش روی سگها ثابت کرد که این دارو باعث ترشح انسولین از پانکراس می شود.
این اثر فقط در سگهایی که دارای پانکراس سالم بودند دیده شد و بر سگهای پانکراتکتومی شده اثری نداشت.
این کشف پایه و اساس مکانیسم عمل سولفونیل اوره ها را بنا نهاد یعنی تحریک ترشح انسولین از سلولهای بتای پانکراس.
این مشتق بعدها به نام “کاربوتامید” شناخته شد و به عنوان اولین داروی سولفونیل اوره در سال ۱۹۵۶ در آلمان برای دیابت معرفی شد اما
به دلیل عوارض جانبی زیاد بویژه سمیت کبدی از بازار جمع آوری شد.
کمی بعد در سال ۱۹۵۷ “تولبوتامید” وارد بازار شد که اولین سولفونیل اوره تجاری شده است که برای درمان دیابت تیپ ۲ مورد تایید
قرار گرفت.
“کلرپروپامید” نیز دیگر داروی مهم نسل اول بود که در سال ۱۹۵۷ عرضه شد.
دارویی با اثر طولانی تر اما با عوارض بیشتر (مانند هیپوگلیسمی پایدار و واکنش های دی سولفیرام مانند با الکل)
در دهه ۱۹۶۰ این داروها به عنوان خط اول درمان دیابت نوع ۲ جایگزین انسولین شدند.
۳- توسعه نسل دوم(۱۹۷۰-۱۹۶۰)
با پیشرفت در شیمی دارویی، محققان موفق به ساخت مشتقات قوی تر و ایمن تر شدند.
داروهای نسل دوم مانند گلی بن کلامید(در آمریکا) و گل پیزید و گلی کلازید در این دوره معرفی شدند.
گلی بن کلامید به یکی از پرمصرف ترین داروهای دیابت در جهان تبدیل شد.
این دارو قوی تر از نسل اول اما با ریسک بالاتر هیپوگلیسمی است.
گلی پیزید اثر سریع تر و نیمه عمر کوتاه تر دارد که برای بیماران مسن مناسب تر است.
۴- نسل سوم و ظهور گلی مپرید(۱۹۹۰)
اگرچه تقسیم بندی دقیق نیست اما گلی مپرید که در دهه ۱۹۹۰ معرفی شد اغلب به عنوان نماینده نسل سوم شناخته می شود و
آخرین داروی این گروه با اثر طولانی تر و عوارض کمتر است.
۵- عصر مدرن و افول محبوبیت (دهه ۲۰۰۰ تاکنون)
با انتشار نتایج مطالعات بزرگ و بلند مدت بر روی عوارض دیابت، تمرکز درمان از صرفا کنترل قند خون به سمت کاهش عوارض قلبی –
عروقی و کلیوی و ایمنی بیمار و در نتیجه معرفی دسته های داروهای جدید تر تغییر یافت بنابراین جایگاه سولفونیل اوره ها به عنوان خط
اول درمان زیر سوال رفت و از محبوبیت آن در جهان پیشرفته کاسته شد گرچه به دلیل اثربخشی و مقرون به صرفه بودن هنوز هم به طور
گسترده مورد استفاده قرار می گیرند و همچنان نقش مهمی در مدیریت دیابت در سطح جهانی ایفا می کنند به ویژه در سیستم های
health care با منابع محدود(مانند ایران) محسوب می شوند.
دلایل افول محبوبیت سولفونیل اوره ها:
– معرفی داروهای جدیدتر مانند متفورمین، SGL2 و GLP1 ها به عنوان داروهای موثرتر و کم عارضه تر
– عوارض سولفونیل اوره ها مانند افزایش وزن، ریسک بالای هیپوگلیسمی، فرسودگی بتا سل ها
توصیه ADA: در صورت ضرورت برای مصرف سولفونیل اوره ها، گلی مپرید یا گلی پیزید بر گلی بن کلامید ارجحیت دارند.
توصیه می شود حتی الامکان سولفونیل اوره ها به عنوان خط اول درمان تجویز نشوند.
تاریخچه سولفونیل اوره ها یادآور این است که دارو درمانی یک حوزه پویا است و استانداردهای درمانی مدام در حال تکامل هستند.
مکانیسم اثر سولفونیل اوره ها
سولفونیل اوره ها از طریق بستن کانالهای پتاسیم موجود در سلولهای بتای پانکراس و تجمع پتاسیم درون سلولی باعث
فعال شدن کانالهای ولتاژی مبادله کننده کلسیم و پتاسیم می شوند. در نتیجه این تبادل، کلسیم وارد سلول می شود.
تجمع کلسیم درون سلولی باعث به حرکت درآمدن گرانول های حاوی انسولین به طرف دیواره سلول، چسبیدن گرانولها
به دیواره سلول و در نهایت آزاد شدن انسولین به داخل جریان خون می شود.
از آنجا که سولفونیل اوره ها جزء داروهای افزایش دهنده ترشح انسولین هستند تا زمانی که بتا سال کافی برای ترشح انسولین
وجود داشته باشد کاربرد دارند بنابراین در دیابت نوع یک و مراحل پیشرفته دیابت نوع دو که بتاسل ها از بین رفته اند قادر به
کنترل قند خون نیستند.
این داروها علاوه بر کاهش قند خون ناشتا باعث کاهش قند پس از غذا نیز می شوند.
بدلیل افزایش ترشح انسولین احتمال هیپوگلیسمی با این داروها بیشتر از سایر داروهاست.
متابولیسم و دفع سولفونیل اوره ها:
متابولیسم:
سولفونیل اوره ها عمدتا در کبد متابولیزه می شوند و متابولیت هایی تولید می کنند که برخی فعال و برخی غیر فعال هستند.
آنزیم های سیتوکروم P450 نقش مهمی در متابولیسم این داروها دارند.
برخی از سولفونیل اوره ها به متابولیت های فعال تبدیل می شوند که اثر کاهنده قند خون دارند (مانند گلی بن کلامید)
برخی دیگر متابولیت های غیرفعال تولید می کنند(مانند گلی کلازید، گلی مپرید، گلی پیزید)
اهمیت متابولیت های فعال و غیر فعال در تاثیر آنها بر کاهش قند خون است یعنی اگر به هر دلیل مثلا نارسایی کلیه متابولیت فعالی در
بدن تجمع پیدا کند می تواند باعث هیپوگلیسمی شدید و عواقب آن شود در حالی که تجمع متابولیت های غیرفعال چنین خطری ایجاد
نمی کند.
دفع:
دفع سولفونیل اوره ها عمدتا از طریق کلیه (ادرار) و تا حدودی از طریق صفرا (مدفوع) انجام می شود که بسته به نوع دارو متفاوت است.
گلی بن کلامید ۵۰ درصد دفع کلیوی و ۵۰ درصد دفع صفراوی دارد.
گلی کلازید عمدتا دفع کلیوی دارد (۷۰-۶۰ درصد)
گلی مپرید ۶۰ درصد دفع کلیوی و ۴۰ درصد دفع از مدفوع
گلی پیزید عمدتا دفع کبدی دارد (۹۰-۸۰ درصد) و دفع کلیوی ندارد بنابراین در نارسایی کلیوی نیاز به ادجاسمنت ندارد.
نکته: در بیماری که در ریسک هیپو گلیسمی است و فقط قندهای پس از غذا بالاست اگر خواستیم سولفونیل اوره
بدهیم،گلی پیزید آهسته رهش و رپاگلینید انتخابهای مناسبی هستند.
ویژگی و کاربرد سولفونیل اوره ها:
۱- Efficacy بالا(کاهش A1C به میزان ۲- ۱ درصد)
در ترکیب با متفورمین می توانند A1C را تا ۲٫۵% درصد کاهش دهند.
۲- اثر سریع بر کاهش قند خون (۲-۱ هفته پس از شروع درمان اثر آن قابل مشاهده است)
۳- مقرون به صرفه
۴- کنترل قندهای ناشتا و پس از غذا
فرم سریع رهش کنترل بیشتری بر قندهای پس از غذا و فرم های آهسته رهش کنترل بیشتری بر قند ناشتا دارند.
۵- مناسب در بیماران با BMI پایین که نیازمند افزایش وزن هستند
۶- اثرات آنتی اکسیدانی و حفاظت عروقی (با گلی کلازید)
۷- دسترسی آسان
اشکال دارویی سولفونیل اوره ها
سولفونیل اوره ها به دو نسل اول و دوم تقسیم می شوند.
نسل اول:
نسبت به نسل دوم نیمه عمر طولانی تری داشته به احتمال بیشتری موجب هیپوگلیسمی می شوند و
تداخلات دارویی با آنها شایعتر است بنابراین امروزه کاربرد ندارند.
داروهای این گروه عبارتند از:
• کلرپروپامید
• تولازامید
• تولبوتامید
نسل دوم:
شروع اثر سریع تر، قدرت اثر بیشتر، عوارض و تداخلات کمتری دارند و امروزه جایگزین نسل اول شده اند.
نسل دوم بصورت سریع رهش و آهسته رهش در بازار موجود می باشند و عبارتند از :
• گلی بوراید (گلی بنکلامید):قرص ۵ میلی گرم
• گلی پیزید(قرص ۵ میلی گرم)
• گلی مپرید(قرص های ۱-۲-۳-۴ میلی گرم)
• گلی کلازید
گلی کلازید سریع رهش(IR) 80 میلی گرم
گلی کلازید آهسته رهش(MR) 30 و ۶۰ میلی گرم
گلی بن کلامید قدرت اثر بیشتر و احتمال هیپوگلیسمی بیشتر دارد.
گلی پیزید نیمه عمر کوتاه تر دارد و در افراد مسن انتخاب بهتری است.
گلی مپرید اثر طولانی تر و عوارض کمتر دارد.
گلی پیزید و گلی مپرید بویژه در افراد مسن نسبت به گلی بن کلامید ارجح هستند زیرا گلی بن کلامید بر روی کانالهای پتاسیمی
قلب و مغز نیز اثر می کند و از نظر تئوریک ممکن است موجب افزایش مرگ و میر قلبی شود در حالی که آن دو دارو بصورت انتخابی
بر روی کانالهای پتاسیمی سلولهای بتای پانکراس اثر می کنند.
گلی کلازید ریسک هیپوگلیسمی کمتر و اثرات آنتی اکسیدانی دارد و در بیماران قلبی نیازمند سولفونیل اوره مورد استفاده قرار می گیرد.
شیوه مصرف سولفونیل اوره ها
فرم سریع رهش بصورت منقسم و شکل آهسته رهش یک بار در روز تجویز می شود.
فرم سریع رهش در فاصله یک ربع تا نیم ساعت قبل از غذا مصرف می شود زیرا شروع اثر آن ۶۰-۳۰ دقیقه طول می کشد
بنابراین اگر نیم یا یکساعت قبل از غذا مصرف شود پیک اثر آن با زمانی که قند خون بعد از غذا در حال بالا رفتن است هماهنگ می شود.
این کار باعث می شود انسولین درست زمانی که به آن نیاز است ترشح شود و قند خون بعد از غذا را بطور موثرتری کنترل کند.
وعده انتخابی برای تجویز سولفونیل اوره، صبح است. در صورت نیاز به تقسیم دارو بهتر است در وعده صبح و شب تقسیم شود.
شکل سریع رهش بیشتر قندهای پس از غذا را کنترل می کند.
نکته: گلی مپرید را می توان یک ربع تا نیم ساعت قبل از غذا یا همراه غذا تجویز کرد.
فرم آهسته رهش سولفونیل اوره همراه غذا و در وعده صبح مصرف شود. این شکل دارویی بیشتر بر قندهای ناشتا تاثیر می گذارد.
در صورت نیاز به افزایش دوز نوع آهسته رهش می توان کل دوز مورد نیاز را در وعده صبح تجویز کرد.
سولفونیل اوره های آهسته رهش قابل خرد کردن یا جویده شدن نیستند و باید بلعیده شوند.
تفاوت گلی کلازید IR و MR/XR:
گلی کلازید آهسته رهش(IR):
– دوز ۸۰ میلی گرم
– جذب سریع تر
– شروع اثر بعد از ۲-۱ ساعت
– طول اثر ۱۲-۸ ساعت
– قابل تجویز در دو وعده صبح وشب
– عمدتا مناسب برای کنترل قند پس از غذا
– ایجاد نوسانات بیشتر در سطح خون و افزایش احتمال هیپوگلیسمی
گلی گلازید MR/XR:
– دوز های ۳۰ و ۶۰ میلی گرم
– آزاد شدن آهسته و پیوسته در طول ۲۴ ساعت
– اثر طولانی تر و پایدارتر
– معمولا یک بار در روز (ترجیحا با صبحانه)
– کنترل پایدار قند خون در طول روز
– کاهش خطر هیپوگلیسمی
– مناسب برای کنترل قند ناشتا و پس از غذا
– خرد یا جویده نشوند بلکه بلعیده شوند
تیتریشن سولفونیل اوره ها
سولفونیل اوره های سریع رهش به دلیل ریسک ایجاد هیپوگلیسمی به ویژه در افراد در معرض هیپوگلیسمی باید با حداقل دوز
یعنی یک چهارم یا نصف قرص شروع و بتدریج در طی ۲-۱ هفته به دوز مورد نظر برسند.
ماکزیمم دوز درمانی گلی بنکلامید ۲۰ میلی گرم روزانه است که منقسم در دو وعده صبح و شب تجویز می شود اما اگر قند
بیمار با ۱۰ میلی گرم در روز کنترل نشود بهتر است به سراغ افزودن داروی بعدی برویم زیرا مطالعات نشان داده اند اگر دارویی
با نصف دوز ماکزیمم درمانی به هدف مورد نظر نرسید احتمالا با افزایش دوز نه تنها نتایج بهتری نخواهد داشت بلکه حتی
می تواند باعث افزایش ریسک ابتلا به آریتمی و سایر عوارض شود. این قانون در مورد سایر داروها از جمله متفورمین نیز صادق است.
حداکثر دوز گلی کلازید سریع رهش، روزانه ۳۲۰ میلی گرم است که منقسم در دو وعده صبح و شب تجویز می شود.
حداکثر دوز گلی کلازید آهسته رهش ۱۲۰ میلی گرم است (معادل ۴ عدد قرص ۳۰ یا دو عدد قرص ۶۰ در روز) که بصورت یک جا
در وعده صبح قابل مصرف است.
شروع گلی کلازید آهسته رهش با کمترین دوز یعنی ۳۰ میلی گرم صبح است و بتدریج افزایش دوز صورت می گیرد.
شروع گلی کلازید سریع رهش ترجیحا با نصف قرص باشد.
ویژگی و کاربرد سولفونیل اوره ها:
۱- Efficacy بالا (کاهش A1C به میزان ۲-۱%)
۲- قیمت ارزان
۳- در دسترس
عوارض سولفونیل اوره ها:
۱- هیپوگلیسمی: شایعترین عارضه (بویژه با گلی بن کلامید)
علت: مکانیسم افزایش ترشح انسولین
بیشترین میزان هیپوگلیسمی با گلی بنکلامید و کمترین میزان آن با گلی پیزید است.
نکته: گلی بنکلامید تمایل زیادی برای چسبیدن به بتاسل دارد بنابراین در حالت ناشتا و غیر ناشتا و در هر حالتی
باعث ترشح انسولین می شود. این حالت در سایر سولفونیل اوره ها کمتر دیده می شود بنابراین گلی بنکلامید نسبت به
سایر سولفونیل اوره ها هیپو گلیسمی بیشتری ایجاد می کند.
۲- افزایش وزن در حد ۴-۲ کیلوگرم
ناشی از اثرات آنابولیک انسولین است. این عارضه باعث افزایش مقاومت به انسولین می شود.
۳- واکنش های پوستی(خارش،راش …)
۴- عوارض سولفونامیدی
۵- تداخل دارویی: افزایش اثر با داروهایی مثل وارفارین، سالیسیلات ها و برخی آنتی بیوتیک ها
۶- کاهش تستوسترون، کاهش میل جنسی و اختلال نعوظ (بر خلاف متفورمین)
احتمال بروز هیپوگلیسمی با سولفونیل اوره ها در موارد زیر بیشتر است:
• گرسنگی
• افزایش فعالیت فیزیکی
• مصرف الکل
• نارسایی کلیوی
• مصرف همزمان با انسولین یا داروهای افزایش دهنده انسولین
• سن بالا
ریسک هیپو گلیسمی سولفونیل اوره ها به ترتیب از زیاد به کم به صورت زیر است:
• گلی بنکلامید
• گلی مپرید
• گلی کلازید
• گلی پیزید
کنتراندیکاسیون سولفونیل اوره ها:
۱- نارسایی کلیوی
گلی بنگلامید در GFR<50 و گلی کلازید در GFR<30 کنتر اندیکه است.
گلی پیزید در نارسایی کلیه قابل تجویز است.
۲- نارسایی کبدی
۳- دیابت تیپ یک
۴- DKA
۵- پانکراتکتومی
۶- سن بالای ۶۵ سال کنتراندیکاسیون مطلق گلی بنکلامید و کنتراندیکاسیون نسبی گلی کلازید است.
نکته: در سن بالای ۶۵ در صورت الزام به مصرف سولفونیل اوره می توان از این داروها استفاده کرد:
- گلی کلازید با دوز پایین و ترجیحا آهسته رهش
- گلی پیزید
- گلی مپرید
نکته: سولفونیل اوره های طولانی اثر مثل کلرپروپامید و گلی بنکامید بدلیل افزایش ریسک هیپوگلیسمی در سن بالا منع
مصرف دارند.
نکته: گلی بنکلامید تمایل زیادی برای چسبیدن به بتاسل دارد بنابراین در حالت ناشتا و غیر ناشتا و در هر حالتی
باعث ترشح انسولین می شود. این حالت در سایر سولفونیل اوره ها کمتر دیده می شود بنابراین گلی بنکلامید نسبت به
سایر سولفونیل اوره ها هیپو گلیسمی بیشتری ایجاد می کند.
Renal adjustment
در مبتلایان به نارسایی کلیه استفاده از سولفونیل اوره ها باید با احتیاط انجام شود زیرا دفع کلیوی این داروها کاهش یافته و خطر
تجمع دارو و هیپوگلیسمی به شدت افزایش می یابد. این خطر در مورد داروهایی که در کبد به متابولیت فعال تبدیل می شوند
بیشتر است.
گلی بن کلامید متابولیسم کبدی دارد و متابولیت های فعال آن عمدتا از کلیه دفع می شوند. بهتر است مصرف این دارو در
GFR = 45-60 با احتیاط و با دوزهای پایین انجام شود و در GFR<30 تجویز نشود.
به عبارتی از تجویز گلی بن کلامید در CKD متوسط تا شدید باید پرهیز شود.
گلی پیزید در کبد به متابولیت غیر فعال تبدیل می شود و بی خطرترین سولفونیل اوره در نارسایی کلیه است و تا GFR =30
قابل استفاده است بنابراین سولفونیل اوره ارجح در نارسایی کلیه است.
گلی کلازید تا حدی از کلیه دفع می شود و در CKD شدید نیاز به کاهش دوز دارد. این دارو در GFR<30 منع مصرف دارد.
بطور خلاصه:
در GFR>45 تمام سولفونیل اوره ها با دوز معمول قابل تجویز هستند مگر گلی بن کلامید که بهتر است شروع نشود یا اگر درحال
مصرف است دوز آن کاهش داده شود.
سولفونیل اوره ها در GFR<30 منع مصرف دارند. تنها سولفونیل اوره مورد استفاده گلی مپرید است که متابولیسم کبدی قابل
توجهی دارد و وابستگی کمتری به دفع کلیوی دارد. در صورت لزوم این دارو باید با دوز کم(۱ میلی گرم) شروع شود.
Fallow up سولفونیل اوره ها
اثرات فوری سولفونیل اوره ها بعد از ۲-۱ هفته ظاهر می شود ولی برای بررسی اثر آن بر A1C بهتر است ۳-۲ ماه صبر
کنیم.
مصرف سولفونیل اوره ها در بارداری و شیردهی
این داروها در گروه C قرار دارند.
اکثر سولفونیل اوره ها از جفت عبور می کنند ولی گلی بنکلامید بسیار کم عبور می کند.
بدلیل هیپوگلیسمی شدید و طولانی در نوزادان در ۲-۱ هفته اول بعد از زایمان، توصیه می شود مادران تحت درمان با گلی بنکلامید
حداقل ۲ هفته قبل از زایمان دارو قطع شود.